[發明專利]一種磷酸可待因雜質D的制備方法

有效

• 申請號: 202010185130.2
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN112194669B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 劉統斌;吳澤農;張福利;高升華;胡延雷;楊哲洲;林麗婭
• 申請（專利權）人: 國藥集團工業有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 北京惠智天成知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11681
• 代理人: 劉瑩瑩

本發明公開了一種磷酸可待因雜質D的制備方法，包括如下步驟：步驟(1)：在無機酸或者有機酸的條件下，將化合物2與鹵化試劑進行鹵化反應，制得化合物3；步驟(2)：有機溶劑中，在無機堿或有機堿的作用下，將化合物3與甲基化試劑進行甲基化反應，反應溫度為110℃?140℃，制得化合物4；步驟(3)：有機溶劑中，在無機堿或有機堿與催化劑的作用下，將化合物2與化合物4在2,2,6,6?四甲基?3,5?庚二酮存在下進行醚化反應，反應溫度為120℃?150℃，得到磷酸可待因雜質D。該方法解決了磷酸可待因雜質D不能有效合成的問題，為該化合物的合成提供了一種高效的方法。

技術領域

本發明屬于磷酸可待因技術領域，具體涉及一種磷酸可待因雜質D的制備方法。

背景技術

磷酸可待因，化學名17-甲基-3-甲氧基-4,5ɑ-環氧-7，8-二去氫嗎啡喃-6ɑ-醇磷酸鹽倍半水合物，分子式C₁₈H₂₁NO₃·H₃PO₄·1.5H20，分子量424.39，CAS登記號52-28-8，是一種止痛、鎮咳藥。其結構如下所示：

它是嗎啡的甲基衍生物。在天然鴉片中含量為l％左右。因其在自然界中含量較低，目前世界上所使用的可待因大都源于半合成的方法，先從鴉片或CPS粉(罌粟桿濃縮物)提取得到嗎啡，再將嗎啡分子上的酚羥基甲基化得到可待因，再將可待因磷酸化得到磷酸可待因。具體合成路線如下所示：

在合成磷酸可待因的過程中，嗎啡與可待因會發生反應生成雜質磷酸可待因雜質D(3-O-(2-可待因)嗎啡)。磷酸可待因雜質D是磷酸可待因質量控制的必需品，能夠對磷酸可待因合成中產生的相關物質進行對照定位，從而精準地進行質量控制。但是現有技術中，尚未公開磷酸可待因雜質D的高效合成方法。因此，提供一種磷酸可待因雜質D的高效合成方法，能夠彌補現有技術中的不足，為磷酸可待因的質量控制提供合格、廉潔、易得的對照品，為安全用藥提供重要的指導意義。

因此，特提出本發明。

發明內容

針對背景技術中的問題，本發明的目的在于提供一種磷酸可待因雜質D(3-O-(2-可待因)嗎啡)的制備方法，從而解決磷酸可待因雜質D不能有效合成的問題。

為實現上述目的，本發明提出如下技術方案：

一種磷酸可待因雜質D的制備方法，所述方法包括如下步驟：

步驟(1)：在無機酸或者有機酸的條件下，將化合物2與鹵化試劑進行鹵化反應，反應溫度為10℃-40℃，制得化合物3；

步驟(2)：有機溶劑中，在無機堿或有機堿的作用下，將化合物3與甲基化試劑進行甲基化反應，反應溫度為110℃-140℃，制得化合物4；

步驟(3)：有機溶劑中，在無機堿或有機堿與催化劑的作用下，將化合物2與化合物4在2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮存在下進行醚化反應，反應溫度為120℃-150℃，得到如式1所示的磷酸可待因雜質D；

合成路線如下：

作為一種優選的方案，在步驟(1)中，所述無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或者硝酸；所述有機酸為甲酸、乙酸、甲磺酸；

所述鹵化試劑為N-氯代丁二酰亞胺、氯單質、N-溴代丁二酰亞胺、溴單質、N-碘代丁二酰亞胺或者碘單質。

作為一種優選的方案，在步驟(1)中，所述反應溶劑與化合物2的體積質量比為5ml/g-20ml/g；所述無機酸或者有機酸與化合物2的摩爾比為0.5:1-1:1；所述鹵化試劑與化合物2的摩爾比為1:1-2:1。