[發(fā)明專利]一種(S)-氯胺酮鹽酸鹽的制備方法及其中間體、其晶型

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010185073.8
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN112409195A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高升華;劉統(tǒng)斌;張福利;胡延雷;陳一波;楊哲洲;焦慧榮
• 申請（專利權(quán)）人: 國藥集團(tuán)工業(yè)有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/20;C07C51/41;C07C59/10
• 代理公司: 北京惠智天成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11681
• 代理人: 劉瑩瑩

本發(fā)明公開了一種(S)?氯胺酮鹽酸鹽的制備方法及其中間體(S)?氯胺酮酒石酸鹽的二水合物。本發(fā)明的中間體(S)?氯胺酮酒石酸鹽的二水合物可以高收率的得到(S)?氯胺酮鹽酸鹽。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種(S)-氯胺酮鹽酸鹽的制備方法及其中間體、其晶型 。

背景技術(shù)

鹽酸氯胺酮(相應(yīng)的(S)-對映體和(R)-對映體的外消旋混合物)，是 NMDA受體拮抗劑，自1962年開始在臨床應(yīng)用至今，因其做為唯一具有鎮(zhèn) 痛、鎮(zhèn)靜作用的靜脈麻醉藥，既可用于麻醉誘導(dǎo)又可進(jìn)行麻醉維持，廣泛應(yīng) 用于小兒手術(shù)、心包填塞患者手術(shù)、休克患者等手術(shù)中，同時也是中國人民 解放軍總后勤部戰(zhàn)備藥材儲備品種。重癥監(jiān)護(hù)中的鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)痛以及治療 支氣管痙攣。

因氯胺酮用藥后蘇醒時間長、存在精神系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)副作用，一定程 度上限制了其臨床應(yīng)用，但由于其對小兒患者(小兒創(chuàng)傷、心臟病的麻醉誘 導(dǎo)以及惡性高熱高危患兒首選的麻醉方法)、血流不穩(wěn)定患者、休克患者(有 較強(qiáng)的擬腎上腺作用，可以安全地用于休克病人的誘導(dǎo))等弱勢群體具有顯 著的臨床優(yōu)勢。鹽酸氯胺酮臨床應(yīng)用時不需要特殊的麻醉監(jiān)測設(shè)備，方便在 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣使用。

(S)-氯胺酮(或艾氯胺酮)對NMDA受體具有更高的效能和親和力，因 此所需劑量更少，而且研究表明(S)-氯胺酮的活性要大于(R)-氯胺酮，(S)-氯 胺酮所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛和安眠作用強(qiáng)度分別是(R)-氯胺酮的3倍和1.5倍，麻醉 作用強(qiáng)度是(R)-氯胺酮的3.4倍，是外消旋混合物的1.9倍，而產(chǎn)生幻覺的副 作用則主要?dú)w因于(R)-氯胺酮。2019年3月5日，美國FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生旗 下楊森制藥的(S)-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato與其它口服抗抑郁藥物聯(lián)用 用于對標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥成人的重度抑郁治療。與傳統(tǒng)抗抑郁藥不同，(S)-氯胺 酮的作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體達(dá)到增強(qiáng)大腦突觸連接的作用，可幫助 修復(fù)抑郁癥患者大腦細(xì)胞的神經(jīng)連接。

Steiner K.等人在2001年3月8日公布的DE 19619665 C2(US同族專利No.6040479)專利中描述了在水或水與醇等混合溶劑中用L-酒石酸來拆分氯 胺酮的方法。2002年Russo,T.等人報道了用L-酒石酸在丙酮水中手性拆分 氯胺酮的方法，收率44.4％，(WO 01098265，US同族專利No.20030212143 A1)。但這兩篇專利所報道的(S)-氯胺酮L-酒石酸鹽均未提及其是否含結(jié)晶水， 也并未給出其晶型驗(yàn)證得到的(S)-氯胺酮L-酒石酸鹽結(jié)構(gòu)是否正確。2016年 楊森公司報道了用S-樟腦磺酸來制備(S)-氯胺酮的方法，并確定其為一水合 物(WO 2016/180984)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的(S)-氯胺酮鹽酸鹽制備方 法存在產(chǎn)率低等缺陷，而提供了一種(S)-氯胺酮鹽酸鹽的制備方法及其中間 體(S)-氯胺酮酒石酸鹽的二水合物、其晶型。本發(fā)明的中間體(S)-氯胺酮酒石 酸鹽的二水合物可以高收率的得到(S)-氯胺酮鹽酸鹽。

本發(fā)明提供了一種(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物：

本發(fā)明提供了一種(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的晶型，使用 CuKα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰： 7.576±0.2°、14.188±0.2°、15.194±0.2°、16.915±0.2°、19.752±0.2°和 33.251±0.2°。

優(yōu)選的，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)一步在以下位置具有 特征峰：7.576±0.2°、12.704±0.2°、14.188±0.2°、15.194±0.2°、16.915±0.2°、 19.752±0.2°、21.452±0.2°、22.616±0.2°、23.919±0.2°、27.506±0.2°、 30.682±0.2°、32.441±0.2°和33.251±0.2°