[發(fā)明專利]一種(S)-氯胺酮鹽酸鹽的制備方法及其中間體、其晶型

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010185073.8
• 申請日: 2020-03-17
• 公開（公告）號: CN112409195A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高升華;劉統(tǒng)斌;張福利;胡延雷;陳一波;楊哲洲;焦慧榮
• 申請（專利權(quán)）人: 國藥集團工業(yè)有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/20;C07C51/41;C07C59/10
• 代理公司: 北京惠智天成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11681
• 代理人: 劉瑩瑩

1.一種(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物：

2.一種(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的晶型，使用CuKα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：7.576±0.2°、14.188±0.2°、15.194±0.2°、16.915±0.2°、19.752±0.2°和33.251±0.2°。

3.如權(quán)利要求2所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的晶型，其特征在于，所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的晶型，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下位置具有特征峰：7.576±0.2°、12.704±0.2°、14.188±0.2°、15.194±0.2°、16.915±0.2°、19.752±0.2°、21.452±0.2°、22.616±0.2°、23.919±0.2°、27.506±0.2°、30.682±0.2°、32.441±0.2°和33.251±0.2°。

4.如權(quán)利要求2所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的晶型，其特征在于，熱重分析圖譜在50℃和85℃之間，在85℃和120℃之間有重量損失，在180℃以上化學分解。

5.如權(quán)利要求2所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的晶型，其特征在于，差示掃描熱圖譜(DSC)在97.93±2℃和210.46±2℃存在兩個吸熱峰。

6.一種(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的制備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，在水的存在下，將氯胺酮與L-酒石酸進行如下所示的反應(yīng)，得到(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物即可；

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，

所述的溶劑為酮類溶劑或醚類溶劑；所述的酮類溶劑優(yōu)選為丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮中的一種或多種；所述的醚類溶劑優(yōu)選為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃；

和/或，所述的溶劑與氯胺酮的體積質(zhì)量比為5.0～20.0mL/g；

和/或，所述的水與所述的溶劑的百分比為6％-15％；

和/或，所述的氯胺酮為外消旋氯胺酮；

和/或，所述的L-酒石酸與所述的氯胺酮的摩爾比值為0.5～1.0；

和/或，所述的反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃至所述的溶劑回流的溫度。

8.如權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的制備方法包括如下步驟：向所述的氯胺酮和溶劑所形成的溶液中加入L-酒石酸水溶液，攪拌，降溫，得到(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物即可；所述的氯胺酮和溶劑所形成的溶液優(yōu)選通過加熱攪拌的方式形成；所述的加熱的溫度優(yōu)選60℃～70℃；所述的L-酒石酸水溶液的濃度優(yōu)選為1.5mL/g～2.0mL/g。

9.一種(S)-氯胺酮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：A.在溶劑中，在堿的作用下，將(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物進行如下所示的脫水反應(yīng)，得到(S)-氯胺酮即可；B.將步驟A中的(S)-氯胺酮與氯化氫進行如下所示的反應(yīng)，得到(S)-氯胺酮鹽酸鹽即可；

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，

步驟A中，所述的溶劑為水；

和/或，步驟A中，所述的溶劑與(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的體積質(zhì)量比為50.0～5.0mL/g；

和/或，步驟A中，所述的堿為無機堿；優(yōu)選堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽和堿金屬的碳酸氫鹽中的一種或多種；所述的堿金屬的氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫中的一種或多種；所述的堿金屬的碳酸鹽優(yōu)選為碳酸鈉和/或碳酸鉀；所述的堿金屬的碳酸氫鹽優(yōu)選為碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀；

和/或，步驟A中，所述的堿以堿的水溶液的形式參與反應(yīng)；所述的堿的水溶液的濃度優(yōu)選為0.1～5.0mol/L；所述的堿的用量優(yōu)選以析出固體，pH＝10～11為準；

和/或，步驟A中，所述的堿與(S)-氯胺酮的L-酒石酸鹽的二水合物的摩爾比值為0.8～5.0；

和/或，步驟A中，所述的脫水反應(yīng)的反應(yīng)溫度為室溫；

和/或，步驟B中，所述的溶劑為酯類溶劑、氯代烴類溶劑、芳烴類溶劑和直鏈烷烴類溶劑中的一種或多種；

和/或，步驟B中，所述的溶劑與(S)-氯胺酮的體積質(zhì)量比為4.0～50mL/g；

和/或，步驟B中，所述的氯化氫以氯化氫的乙酸乙酯溶液形式參與反應(yīng)；

和/或，步驟B中，所述的氯化氫與(S)-氯胺酮的摩爾比值為0.9～2.0。