[發(fā)明專利]一種非甾體芳基烷酸離子鹽及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010184951.4
• 申請(qǐng)日: 2020-03-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111253401A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張嘉恒;袁菊懋;王巖;閆修瑜;陳正件;李志超;張晃淳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 珠海萱嘉君行健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司;珠海中科先進(jìn)技術(shù)研究院有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/22
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/22;C07C51/41;C07C59/205;A61K31/4375;A61K31/192;A61P29/00
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 肖云

本發(fā)明公開(kāi)了一種非甾體芳基烷酸離子鹽及其制備方法與應(yīng)用，所述離子鹽的陽(yáng)離子由苦參堿形成，陰離子由非甾體芳基烷酸形成。本發(fā)明方案的非甾體芳基烷酸離子鹽屬于水溶性較好的藥物化合物離子鹽，相對(duì)于非甾體芳基烷酸前驅(qū)體而言，其在水中的溶解性大大增強(qiáng)，由于離子鹽具有緩釋和滲透作用，較烷酸對(duì)腎臟的副作用，可以通過(guò)透皮給藥，而非口服，從而避免口服引起的人體器官(腎臟、肝臟等)的損傷；具有抗炎和抗菌雙重效果，在藥物制備領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非甾體芳基烷酸離子鹽及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

炎癥反應(yīng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分之一，機(jī)體通過(guò)多種途徑對(duì)其進(jìn)行精密的調(diào)控，但當(dāng)炎癥不可控時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體多種疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)刺激還會(huì)誘發(fā)機(jī)體癌變，這些都嚴(yán)重威脅人們的身心健康，因此，對(duì)機(jī)體過(guò)激的炎癥反應(yīng)進(jìn)行有效控制是目前開(kāi)發(fā)治療這些疾病藥物的主要方向。

非甾體芳基烷酸如酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、雙氯芬酸等，通常具有鎮(zhèn)痛、消炎、解熱等作用，例如，酮洛芬的消炎作用比布洛芬強(qiáng)，副作用小，毒性較低。然而，酮洛芬對(duì)于腸胃病患者、支氣管患者、腎臟患者具有一定的副作用。阿司匹林為水楊酸的衍生物，經(jīng)近百年的臨床應(yīng)用，證明對(duì)緩解輕度或中度疼痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛及痛經(jīng)效果較好，亦用于感冒、流感等發(fā)熱疾病的退熱。二氟尼柳具有明顯增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，且胃腸道刺激小；能夠緩解關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起的疼痛，用法類(lèi)似于阿司四林，作用時(shí)間長(zhǎng)。布洛芬通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎作用；通過(guò)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而起解熱作用。氟比洛芬在臨床上主要適用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等；也可用于軟組織病(如扭傷及勞損)以及輕中度疼痛(如痛經(jīng)和手術(shù)后疼痛、牙痛等)的對(duì)癥治療。萘普生具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，為PG合成酶抑制劑，對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類(lèi)似阿司匹林；對(duì)因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥患者，使用后可獲得滿意效果，同時(shí)抑制血小板的作用較小。雙氯芬酸具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用，可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粘連性脊椎炎、非炎性關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、非關(guān)節(jié)性炎癥引起的疼痛，各種神經(jīng)痛、癌癥疼痛、創(chuàng)傷后疼痛及各種炎癥所致發(fā)熱等。目前，這些非甾體芳基烷酸抗炎藥主要通過(guò)口服給藥，然而，這些非甾體芳基烷酸大部分難溶于水，不僅影響吸收效果，而且易對(duì)人體器官(如腎臟或肝臟)造成一定的損傷。

苦參堿是一種來(lái)源于天然豆科植物苦參的干燥根、果實(shí)、植株部分的生物堿，其對(duì)人畜低毒，具有抗菌和抗炎的作用。然而，其在水中溶解性亦不大。

因此，開(kāi)發(fā)一種具有低毒副作用且在水中溶解性好的新藥物，具有極為廣闊的市場(chǎng)前景，并能創(chuàng)造良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明提出一種非甾體芳基烷酸離子鹽，該離子鹽不僅具有較好的抗炎效果，還能夠在水中具有較好的溶解性。

本發(fā)明還提出上述離子鹽的制備方法。

本發(fā)明還提出上述離子鹽的用途。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面實(shí)施例的非甾體芳基烷酸離子鹽，所述離子鹽的陽(yáng)離子由苦參堿形成，陰離子由非甾體芳基烷酸形成。

根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，所述非甾體芳基烷酸選自具酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、氟比洛芬、萘普生或雙氯芬酸。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的非甾體芳基烷酸離子鹽，至少存在如下有益效果：本發(fā)明方案的非甾體芳基烷酸離子鹽具有較好的水溶性，解決了非甾體芳基烷酸難溶于水的弊端；同時(shí)，非甾體芳基烷酸離子鹽中非甾體芳基烷酸形成的陰離子與苦參堿形成的陽(yáng)離子協(xié)同作用，具有相對(duì)于其前體更好的抗炎、抗菌作用，相同藥效下，可有效降低使用量，且毒性降低。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面實(shí)施例的制備方法，包括以下步驟：