[發(fā)明專利]用于TRAIL誘導(dǎo)的藥效團(tuán)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010184181.3
• 申請(qǐng)日: 2015-03-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111499636B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 基姆·D·揚(yáng)達(dá);尼古拉斯·T·雅各布;喬納森·W·洛克納
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 斯克里普斯研究學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D471/14
• 分類號(hào): C07D471/14;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 劉鴻林

本發(fā)明涉及用于TRAIL誘導(dǎo)的藥效團(tuán)。公開(kāi)了具有在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)TRAIL基因表達(dá)之活性的咪唑啉并嘧啶酮化合物。還公開(kāi)了用于治療多種癌癥的方法，其包括施用有效量的具有本文中式I結(jié)構(gòu)的咪唑啉并嘧啶酮。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物和包含有效量的能夠在能夠表達(dá)TRAIL基因的細(xì)胞中誘導(dǎo)所述TRAIL基因表達(dá)以產(chǎn)生細(xì)胞因子TRAIL之化合物的藥物組合物。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01580021658.3的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)是2015年3月30日提交的PCT國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2015/023362于2016年10月31日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)。

對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2014年3月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/972,689的優(yōu)先權(quán)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。

政府支持聲明

本發(fā)明是在由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授予的HHSN27200700038C、AI077644、AI079436和AI094348下的政府支持下進(jìn)行的。美國(guó)政府對(duì)本發(fā)明享有某些權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于TRAIL誘導(dǎo)的藥效團(tuán)。

背景技術(shù)

癌癥免疫監(jiān)視依賴于免疫系統(tǒng)的多種效應(yīng)器功能，其可以改善(modify)誘導(dǎo)的和自發(fā)的癌變二者。TRAIL是關(guān)鍵性地參與該過(guò)程的免疫監(jiān)視細(xì)胞因子，這是由于其相對(duì)于正常細(xì)胞選擇性地在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的能力(S.R.Wiley，K.Schooley，P.J.Smolak，W.S.Din，C.P.Huang，J.K.Nicholl，G.R.Sutherland，T.D.Smith，C.Rauch，C.A.Smith，Immunity 1995，3，673-682；A.Ashkenazi，V.M.Dixit，Science 1998；H.Walczak，R.E.Miller，K.Ariail，B.Gliniak，T.S.Griffith，M.Kubin，W.Chin，J.Jones，A.Woodward，T.Le，等，Nat.Med.1999，5，157-163；和A.Ashkenazi，R.C.Pai，S.Fong，S.Leung，D.A.Lawrence，S.A.Marsters，C.Blackie，L.Chang，A.E.McMurtrey，A.Hebert，等，J.Clin.Invest.1999，104，155-162)。TRAIL基因表達(dá)于多種組織和細(xì)胞中(S.R.Wiley，K.Schooley，P.J.Smolak，W.S.Din，C.P.Huang，J.K.Nicholl，G.R.Sutherland，T.D.Smith，C.Rauch，C.A.Smith，Immunity 1995，3，673-682)；包括樹(shù)突狀細(xì)胞，自然殺傷(naturalkiller，NK)細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞(M.J.Smyth，K.Takeda，Y.Hayakawa，J.J.Peschon，M.R.M.van den Brink，H.Yagita，Immunity 2003，18，1-6.)。其基因表達(dá)在數(shù)種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物(例如轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和p53)的控制之下(K.Kuribayashi，G.Krigsfeld，W.Wang，J.Xu，P.A.Mayes，D.T.Dicker，G.S.Wu，W.S.EI-Deiry，Cancer Biol.Ther.2008，7，2034-2038.)。通過(guò)中和抗體降低TRAIL表達(dá)和在缺少TRAIL基因的小鼠中消除TRAIL表達(dá)導(dǎo)致致癌物誘導(dǎo)的纖維肉瘤、肉瘤和淋巴瘤的發(fā)生；尤其是在p53缺陷小鼠中(E.Cretney，K.Takeda，H.Yagita，M.Glaccum，J.J.Peschon，M.J.Smyth，J.Immunol.2002；和K.Takeda，M.J.Smyth，E.Cretney，Y.Hayakawa，N.Kayagaki，H.Yagita，K.Okumura，J.Exp.Med.2002，195，161-169)。這些數(shù)據(jù)也與免疫細(xì)胞中TRAIL表達(dá)的變化與癌細(xì)胞中的TRAIL抗性相關(guān)的觀察結(jié)果一致(N.S.M.Azahri，M.M.Kavurma，Cell.Mol.Life Sci.2013，70，3617-3629)。因此，免疫細(xì)胞中TRAIL之產(chǎn)生的效應(yīng)物具有臨床相關(guān)性(M.J.Smyth，K.Takeda，Y.Hayakawa，J.J.Peschon，M.R.M.van den Brink，H.Yagita，Immunity 2003，18，1-6.)并且也可以用作實(shí)現(xiàn)用于研究免疫監(jiān)視信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之模型系統(tǒng)的方式。