[發明專利]格隆溴銨和福莫特羅組合的穩定的加壓氣霧劑溶液組合物

在審

• 申請號: 202010180583.6
• 申請日: 2014-12-23
• 公開（公告）號: CN111150728A
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: S·博內利;D·科佩利;M·達格利阿爾貝里;F·烏斯貝蒂;E·贊貝利
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K9/12;A61K45/06;A61K47/02;A61M15/00;A61P11/00;A61P11/06;A61K31/167
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張敏

本發明涉及預期用于加壓定量霧化吸入器的氣霧劑溶液組合物，其包含格隆溴銨和福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物、任選地與一種或多種另外的活性成分的組合，該氣霧劑溶液用選擇用量的無機酸穩定，且其中當儲存在25℃和60％相對濕度(RH)下的罐中的加速條件下6個月時，降解產物N?(3?溴)?[2?羥基?5?[1?羥基?2?[1?(4?甲氧基苯基)丙?2?基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量低于定量檢測限，所述罐內部被包含氟化乙丙烯(FEP)的聚合物涂敷。任選的一種或多種活性成分可以是吸入皮質類固醇，其選自二丙酸倍氯米松、布地奈德或其22R?表異構體、環索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松等。

本申請是發明名稱為“格隆溴銨和福莫特羅組合的穩定的加壓氣霧劑溶液組合物”的中國發明專利申請No.201480071526.7的分案申請，其申請日是2014年12月23日，優先權日是2013年12月30日。

發明領域

本發明涉及預期用于加壓計量吸入器(pMDI)的氣霧劑溶液組合物，其包含格隆溴銨和福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，任選地與吸入皮質類固醇(ICS)組合，該氣霧劑溶液用選擇用量的無機酸穩定，該組合物包含在金屬罐中，所述金屬罐可內部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷。

更具體地，在嚴苛的溫度和相對濕度(RH)條件下在上述的涂敷罐中長時間儲存時，本發明提供上述pMDI組合物顯示降解產物，特別是N-(3-溴)-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量充分低于定量檢出限(即，相對于6μg/啟噴(actuation)的理論富馬酸福莫特羅含量低于0.10％w/w)。

本發明還涉及所述穩定的氣霧劑溶液組合物在預防和治療呼吸道疾病，特別是阻塞性呼吸病例如哮喘和COPD中的用途。

發明背景

格隆溴銨(也稱作glycopyrrolate)是用于減少與給予一些麻醉藥相關的唾液分泌并且用作消化性潰瘍病的輔助療法的毒蕈堿M3抗膽堿能藥。還報道它可有效治療哮喘癥狀(Hansel等人，Chest 2005；128:1974-1979)。

WO 2005/107873涉及格隆溴銨在治療兒童哮喘中的應用。

WO 01/76575公開了用于格隆溴銨肺部遞送的控釋制劑。該制劑預定用于呼吸病，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。該專利申請主要關注適合于通過干粉吸入器(DPI)遞送的干粉制劑。

WO 2005/074918公開了格隆溴銨與糖皮質激素藥物的組合及其在治療呼吸道疾病中的應用。

WO 2005/110402涉及用于治療炎癥或阻塞性氣道疾病的格隆溴銨與茚滿或苯并噻唑-2-酮衍生物類的β-2激動劑的組合。

WO 2006/105401涉及用于預防和治療呼吸性、炎性或阻塞性氣道疾病的抗膽堿能藥、皮質類固醇和長效β-2激動劑的組合；任選的抗膽堿能藥中有格隆溴銨。

根據WO 2007/057223和WO 2007/057222，據報道格隆溴銨與抗炎類固醇，特別是與糠酸莫米松的組合提供了治療炎性和阻塞性氣道疾病的治療有益性。

WO 2007/057221和WO 2007/057219涉及葡萄糖吡咯(glycopyrronium)鹽與茚滿基衍生物β-2激動劑(或類似物)或與與抗炎類固醇，特別是與糠酸莫米松的組合。

WO 00/07567在實施例4中公開了氣霧劑混懸液制劑，其中向微粉化活性成分即富馬酸福莫特羅、格隆溴銨和色甘酸二鈉的混合物中加入了HFA和一氧化二氮的推進劑混合物以及2％重量的乙醇。