[發明專利]吲哚美辛吸入劑型及其制備方法以及在治療呼吸系統病毒感染的應用

在審

• 申請號: 202010179728.0
• 申請日: 2020-03-16
• 公開（公告）號: CN111529512A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 徐天宏
• 申請（專利權）人: 徐天宏
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K31/405;A61P11/00;A61P31/14;A61P31/16;A61K47/12;A61K47/18
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本發明屬于醫藥技術領域，公開了吲哚美辛的吸入劑型及其制備方法，以及在治療呼吸系統病毒感染疾病的應用。所述的吲哚美辛包括吲哚美辛及其分子衍生物和類似物或其可藥用鹽。所述的吸入劑型包括干粉吸入劑(DPI)、氣霧劑(MDI)、霧化吸入溶液(NEB)以及噴霧劑等。該吸入劑型用于廣譜防治各類病毒感染呼吸系統導致的疾病，如SARS COV冠狀病毒，SARS COV?2冠狀病毒，其他冠狀病毒如HCoV?229E、HCoV?OC43、HCoV?NL63、HCoV?HKU1、和MERS?CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼腸病毒、柯薩奇病毒等各種病毒感染呼吸系統引起的上呼吸道和下呼吸道疾病。

技術領域

本發明屬于藥物研發領域，具體是說明吲哚美辛及其衍生物、類似物在抗呼吸系統病 毒感染中的應用。

背景技術

吲哚美辛又稱消炎痛，結構式如(圖1)，是一種經典的非皮質激素類的消炎解熱和鎮痛藥，通過抑制環氧化酶(COX)減少前列腺素(PG)合成，制止炎癥組織痛覺神經沖動的形成，抑制炎性反應，包括抑制白細胞的趨化性及溶酶體酶的釋放等，從而產生解熱、鎮 痛及消炎作用。

吲哚美辛現有的劑型為口服劑型(如片劑、膠囊、膠丸)和栓劑，但副作用較大，主要的副作用是胃腸道不良反應，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、潰瘍，有時并引起胃出血及 穿孔，其他的副作用有肝功能損害，抑制造血系統，中樞神經系統癥狀如頭痛、眩暈等。

呼吸系統病毒感染可導致呼吸系統的多種疾病，這些病毒大都都是RNA病毒，變異快。 導致目前針對呼吸系統病毒感染，缺乏有效的治療方法。重癥患者產生呼吸急促，呼吸困 難，往往因肺部感染呼吸衰竭而死亡，目前臨床上缺乏有效的治療方法，以對癥治療為主， 分為兩類：1.免疫調節因子，如干擾素；2.抑制病毒復制分子，如病毒聚合酶特異性抑制 劑，廣譜性蛋白酶抑制劑等。這些方法中，免疫調節因子和廣譜性蛋白酶抑制劑均是非特 異性治療方法，副作用較大，治愈的病人容易留下后遺癥，且治療效果存在較大的個體差 異性(Al-Hazmi,2016；Zumla et al.,2016)。

2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)和2003年爆發的SARS-CoV冠狀病毒在遺傳上非常 接近，根據國際病毒分類委員會認定，屬于相同病毒種，它們和HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV這5種目前已發行可以感染人的冠狀病毒同屬冠狀病毒屬(Coronavirus)，是自然界廣泛存在的一大類病毒。

經檢索，未見吲哚美辛及其衍生物、類似物用于治療呼吸系統病毒感染的報道和專利； 經檢索，未見吲哚美辛及其衍生物、類似物的吸入劑型的文獻報道和專利。

發明內容

為了解決現在缺乏有效治療呼吸系統病毒感染藥物的問題，本發明提供了吲哚美辛及其衍生物一種新的劑型，即吲哚美辛吸入劑型及其制備方法，以及在治療病毒感染呼吸系統所致疾病的應用。所述的吸入劑型包括干粉吸入劑(DPI)、氣霧劑(MDI)、霧化 吸入溶液(NEB)以及噴霧劑等。該吸入劑型用于廣譜防治各類病毒感染呼吸系統導致的疾 病，如SARS COV冠狀病毒，SARS COV-2冠狀病毒，其他冠狀病毒如HCoV-229E、 HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺 病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼腸病毒、柯薩奇病毒等各種呼吸道病毒感 染引起的上呼吸道和下呼吸道疾病等。

我們為了盡快找到有效治療的藥物，在高通量篩選上千種老藥對SARS-CoV-2的抑制作用的過程中，發現吲哚美辛具有很強的病毒抑制作用，進一步的細胞水平的試驗 和動物實驗以及臨床試驗證實了吲哚美辛能夠顯著抑制SARS-CoV冠狀病毒、 SARS-CoV-2冠狀病毒、犬冠狀病毒，流感病毒等多種病毒，并且作用機制與目前臨床 上針對呼吸系統病毒感染治療的方法不同，是一種全新的作用機制，吲哚美辛可以快 速激活細胞內的蛋白激酶R從而激活細胞水平的病毒防御機制，這是一種細胞水平廣 譜的抗病毒防御機制。