[發(fā)明專利]一種注射用雙羥萘酸加蘭他敏緩釋微粒及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010179270.9
• 申請(qǐng)日: 2020-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN113384536A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;杜麗平;高西蒙;劉忠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/55;A61K47/34;A61P25/28
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本發(fā)明公開了一種注射用雙羥萘酸加蘭他敏緩釋微粒及其制備方法。所述微粒包含雙羥萘酸加蘭他敏、丙交酯?乙交酯共聚物、弱堿性添加劑，然后采用熱熔擠出聯(lián)用低溫粉碎技術(shù)制備。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所制備的微粒突釋小、藥物釋放充分、水分含量低、制備工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率和包封率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用雙羥萘酸加蘭他敏緩釋微粒及其制備方法。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(Alzheimer's desease,AD)是老年人的一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。近年，隨著人口老齡化發(fā)展進(jìn)程的加快，AD的發(fā)病率顯著上升。加蘭他敏為第二代競(jìng)爭(zhēng)性AchE抑制劑，對(duì)神經(jīng)元AchE具有高度特異性，于2001年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療輕、中度AD患者，目前已成為治療老年性癡呆的首選藥物。

加蘭他敏在空氣中不穩(wěn)定，通常制成氫溴酸鹽，由于其生物半衰期較短，市售劑型給藥較為頻繁：氫溴酸加蘭他敏片(5mg，4次/Day)、氫溴酸加蘭他敏分散片(4mg，2次/Day)、氫溴酸加蘭他敏膠囊(5mg，4次/Day)、氫溴酸加蘭他敏口服溶液(10mg/mL，2次/Day)；氫溴酸加蘭他敏緩釋片實(shí)現(xiàn)了24小時(shí)的緩釋周期，但是由于AD需要長(zhǎng)期治療，患者的記憶力衰退，現(xiàn)有的口服劑型，經(jīng)常出現(xiàn)漏服或多服的現(xiàn)象，造成血藥濃度波動(dòng)大，惡心、嘔吐、腹瀉等外周膽堿能神經(jīng)興奮所致的不良反應(yīng)明顯，治療順應(yīng)性差，達(dá)不到理想的治療效果。

長(zhǎng)效緩釋制劑是一種高端創(chuàng)新劑型，主藥分子隨著載體材料在給藥部位的降解，緩慢地釋放出來(lái)，經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，并且可根據(jù)材料的分子量、聚合度等因素來(lái)控制藥物釋放速度，達(dá)到長(zhǎng)效、控釋的給藥目的，顯著降低了給藥頻率，提高了患者的治療順應(yīng)性。CN101703482B公開了一種振動(dòng)噴嘴法結(jié)合乳化法(O/W)-溶劑揮發(fā)法制備加蘭他敏長(zhǎng)效緩釋注射微球組合物，藥物釋放周期可長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月。該方法的優(yōu)點(diǎn)是能夠集中控制微球的粒徑，但存在如下缺點(diǎn)：(1)O/W乳化-溶劑揮發(fā)法的微球制備工藝，適合脂溶性藥物的微球包封。氫溴酸加蘭他敏具有一定的水溶性，需要將其進(jìn)行中和轉(zhuǎn)化成自由堿作為原料，但堿基加蘭他敏在空氣中不穩(wěn)定，易氧化降解，需-20℃低溫、充氮隔氧保存，這對(duì)于生產(chǎn)應(yīng)用極為不便；加蘭他敏自由堿水溶性較高，導(dǎo)致微球包封率偏低，簡(jiǎn)單地采用提高油相PLGA濃度的措施，油相黏度過(guò)高，粘附損失大。(2)振動(dòng)噴嘴法的關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)是噴嘴的大小，振動(dòng)頻率、油相流速等參數(shù)選擇。制備過(guò)程中，參數(shù)略有偏離，易產(chǎn)生噴嘴堵塞、微球粘連成團(tuán)等現(xiàn)象，為微球的制備過(guò)程增加了較大的難度系數(shù)，不利于工藝的放大應(yīng)用。

申請(qǐng)?zhí)枮?01811437827.3與201811437836.2的專利文獻(xiàn)公開了一種雙羥萘酸加蘭他敏；相對(duì)于氫溴酸加蘭他敏，雙羥萘酸加蘭他敏具有以下優(yōu)點(diǎn)：顯著降低水中溶解度、較低的吸附性、較好的壓片成型性、無(wú)苦澀味，較好的穩(wěn)定性，但具有一定引濕性，尚未應(yīng)用于長(zhǎng)效緩釋注射劑的研發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于AD患者用藥現(xiàn)狀、所面臨的問(wèn)題及以水溶性氫溴酸鹽為原料制備緩釋制劑存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一種注射用雙羥萘酸加蘭他敏緩釋微粒及其制備方法。該緩釋微粒以雙羥萘酸加蘭他敏為原料藥，采用熔融擠出工藝制備，微粒產(chǎn)品水分含量低，且通過(guò)添加弱堿性添加劑，使藥物充分釋放的同時(shí)避免了突釋問(wèn)題，微粒產(chǎn)品載藥量包封率高，粒徑分布窄，釋放周期20～50天，制備方法簡(jiǎn)單、易行、綠色環(huán)保、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種注射用雙羥萘酸加蘭他敏緩釋微粒，包括：雙羥萘酸加蘭他敏、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、弱堿性添加劑。

優(yōu)選地，所述弱堿性添加劑為葡甲胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸中的一種。

優(yōu)選地，各組分所占質(zhì)量百分比為：雙羥萘酸加蘭他敏9.98％～50％，PLGA50％～89.92％，弱堿性添加劑0.1％～1.2％；更優(yōu)選地，所述弱堿性添加劑的質(zhì)量百分比為0.3％～0.8％。