[發明專利]用于治療神經外科術后頭痛的藥物制劑

有效

• 申請號: 202010178666.1
• 申請日: 2020-03-14
• 公開（公告）號: CN111346095B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 陳大慶;吳芳芳;張宏宇;張開睿;許可;林露陽;滕陳懷;張榮
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學附屬第二醫院;溫州醫科大學附屬育英兒童醫院
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P25/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理事務所(普通合伙) 11756
• 代理人: 張偉樸

本發明公開了一種用于治療術后疼痛，特別是神經外科術后頭痛的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑是用于肌肉內注射的胃腸外制劑的形式，并且是由(a)化合物I或其藥學上可接受的鹽和(b)藥學上可接受的載體制成。本發明還涉及所述的藥物制劑在制備用于治療術后疼痛，例如神經外科術后頭痛的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體而言，涉及一種用于治療術后疼痛，特別是神經外科術后頭痛的藥物制劑。

背景技術

疼痛是臨床上最常見的癥狀之一，亦是一種復雜的生理心理活動。疼痛既包括傷害性刺激作用于機體時引起的疼痛感覺，也包括機體對傷害性刺激的痛反應，后者涉及軀體運動性反應和/或內臟植物性反應，并通常伴隨有強烈的情緒色彩。突然的劇烈疼痛，以及長期持續性的疼痛，對于患者而言已然成為一種難以忍受的折磨。因此，鎮痛是臨床醫務工作者面臨的重要任務。

術后疼痛是指機體對手術造成的機械性組織創傷的一種復雜的生理反應，它涉及到患者的生理和行為上的一系列反應以及心理上的不愉快的經歷。近年來，人們對術后疼痛的認識和治療方法進行了廣泛的研究，但是基于長久以來臨床醫生對術后疼痛護理的習慣性忽視，接受專業術后疼痛治療的患者的比例并不高，且術后疼痛的緩解效果也有限。例如，在臨床上，人們通常認為神經外科患者術后對疼痛反應遲鈍，并且由于傳統鎮痛藥例如阿片類藥物可能會在一定程度上干擾醫生對神經外科術后患者的神經功能的判斷，造成了本領域中對神經外科術后頭痛問題的普遍忽視。再例如，目前常見的腹部手術如膽囊切除術、胸部手術如開胸術以及截肢術等的術后慢性疼痛發生率普遍在10～60％，而這些術后慢性疼痛中的大多數都沒有得到有效緩解。因此，術后疼痛治療仍然是臨床醫學上的一個亟待解決的重要問題。

目前術后鎮痛的方法主要有全身應用麻醉性鎮痛藥和局部神經阻滯等等。但是，這些藥物或受限于有限的鎮痛效果，或受限于較多的不良反應，在臨床應用時具有一定的局限性。鑒于術后疼痛的嚴重危害性，在本領域中還存在著對此類鎮痛藥物的未滿足的需求。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種用于治療術后疼痛，特別是神經外科術后頭痛的藥物制劑。

本發明的發明人在研究中意外地發現，下式所述的1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(以下簡稱化合物I)

能夠顯著減輕和改善足底切口痛模型大鼠的術后疼痛，

本發明所述的活性成分即化合物I公開于葛從而可以用于治療各種涉及皮膚切口的外科手術后疼痛，例如神經外科術后頭痛。

蘭素史密絲克萊恩有限責任公司的標題為“BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES ASPI3KINASE INHIBITORS(作為PI3激酶抑制劑的苯并咪唑衍生物)”的專利文獻WO2012/047538A1中。該專利文獻一般地涉及用于調節、特別是抑制磷酸肌醇3’OH激酶(PI3激酶)的苯并咪唑類化合物，據信所述化合物可用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神經變性疾病、變態反應、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌癥、精子能動性、移植排斥、移植物排斥和肺損傷等疾病。化合物I的名稱、結構式和合成方法公開于該專利文獻中的實施例85中。但是，該專利文獻并未提及所述化合物具有減輕和改善術后疼痛，特別是神經外科術后頭痛的作用，而這構成了本發明的意外發現。

為此，本發明提供了一種用于治療術后疼痛，特別是神經外科術后頭痛的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑是用于肌肉內注射的胃腸外制劑的形式，并且是由(a)化合物I或其藥學上可接受的鹽和(b)藥學上可接受的載體制成。

在本發明的一個方面中，所述化合物I或其藥學上可接受的鹽以25-100mg/ml的濃度存在于所述藥物制劑中。

在本發明的一個特定的方面中，所述化合物I或其藥學上可接受的鹽以50mg/ml的濃度存在于所述藥物制劑中。