[發明專利]黃芪甲苷在制備促進血管新生藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010176674.2
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111249293A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 熊武;周忠志;彭阿建;朱芙蓉
• 申請（專利權）人: 湖南中醫藥大學第一附屬醫院（（中醫臨床研究所））
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P9/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

本發明提供了黃芪甲苷(Astragaloside IV，AS?IV)在制備促進血管新生藥物中的應用，所述的促進血管新生是通過促進人內皮祖細胞(Endothelial progenitor cells，EPCs)分泌外泌體(Exosomes)和血管生長因子實現的，所述促進血管新生的藥物為含人內皮祖細胞外泌體(EPC?Exos)和血管生長因子的水凝膠。本發明首次公開了黃芪甲苷在制備促進血管新生藥物中的應用，提升EPCs的細胞活性，改善EPCs的增殖、黏附、遷移和成管等生物學功能；促進EPCs分泌外泌體和血管生長因子，有助于血管快速再生和修復，可應用于各種血管損傷修復的領域中，應用范圍廣。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及黃芪甲苷在制備促進血管新生藥物中的應用。

背景技術

隨著人類生活方式和習慣的改變，疾病譜正悄然發生變化，代謝性疾病增多，導致皮膚潰瘍發生率不斷上升，甚至出現慢性難愈性創面，典型代表如糖尿病足。糖尿病足是糖尿病的嚴重并發癥，遷延不愈，發病率較高，修復難度較大，嚴重威脅人類健康。有關資料表明糖尿病足國外的發病率為15％，國內的發病率為8.1％，其致殘率和致死率較高。目前研究表明，糖尿病足血管生成障礙和血供不足是導致傷口經久不愈甚至加重的主要原因。針對此類代謝性疾病病癥，目前臨床上常規使用的治療方法是表皮生長因子凝膠和成纖維細胞生長因子凝膠，但其未能從根本上解決問題，療效有限。

人體內的內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是一類具有游走特性、能定向增殖分化為成熟血管內皮細胞的前體細胞，主要來源于骨髓，在成人外周血中少量存在。大量研究表明EPCs一方面通過分泌血管生長因子，促進缺血組織的血管新生，另一方面通過動員、遷移、歸巢和分化為血管內皮細胞參與損傷血管的再內皮化和血管新生。目前有動物實驗研究顯示，內皮祖細胞移植到病損區域可明顯促進血管新生，以達到修復病灶的目的。可見EPCs的開發和應用為慢性難愈性創面的修復帶來了福音。

研究表明EPCs分泌的血管生長因子主要有血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血管生成素-1(Ang-1)。進一步深入研究表明，VEGF是促進血管生成特異性最高、功能最強的調控因子，其中VEGFa可以調節內皮反應，如內皮細胞的增殖和遷移、血管通透性等，是VEGF家族最主要的因子；VEGFb具有誘導冠狀動脈生長和心肌肥大的潛能，可以調節心臟中血管和心肌細胞生長、組織代謝，并提高心肌細胞活性；VEGFc可以通過p38MAPK-CREB-DLL4/NOTCH1軸促進內皮細胞增殖和遷移，從而參與血管生成。而FGF可促進毛細血管基底膜降解、內皮細胞遷移、增殖和成管；Ang-1能降低內皮細胞通透性，并調節VEGF的效應，維持內皮細胞穩態，同時還可以促進胚胎發育以及創傷愈合過程中血管的生成。以上5個血管生長因子在血管新生過程中各司其職，調節血管新生的各個環節，為血管新生保駕護航；缺乏任何一個因子，機體血管新生功能將受阻或功能不全，不能正常發揮血管新生的作用。但是由于人體內的血管內皮祖細胞數有限，即使被從骨髓動員到外周血循環中，其轉移、遷徙、進入受損組織的數量及其分泌的血管生長因子遠遠不能滿足臨床治療的需求。

內皮祖細胞分泌的外泌體(EPC-Exos)是一種納米級細胞外膜泡，其分子結構小，生物相容性高，可作為細胞間通信和遺傳物質的重要轉移載體，攜帶各種生物活性分子(如蛋白質、mRNA和miRNAs等)，轉移到靶細胞內，從而發揮血管新生的作用，其中miRNAs分子在血管新生的調節中起關鍵作用。但人體內EPCs的數量有限，發揮作用的EPC-Exos亦受到限制。

因此，在EPCs數量有限的前提下，要使EPCs更好的發揮作用，修復受損組織，快速促進血管新生，關鍵是促進EPCs分泌外泌體和血管生長因子。尋找具有該效果的組分對于治療由于機體新生血管能力不足甚至喪失導致的缺血性疾病具有重要意義，是亟待解決的問題。