[發(fā)明專利]1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010176220.5
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111499687A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭君剛;黃長順;王俊;王偉飛;曹剛;陳軼塵;徐磊;周海東;宗一;盧子會;盧劍
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波市第一醫(yī)院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06;A61K47/60;A61K47/54;A61K38/08;A61P37/02;A61P9/14;A61P35/00
• 代理公司: 寧波市鄞州盛飛專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33243
• 代理人: 王玲華

本發(fā)明公開了一種1?磷酸鞘氨醇受體3激動劑及其制備方法和應(yīng)用。該S1PR3激動劑包括多肽，以及依次偶聯(lián)在多肽N端的水溶性增強(qiáng)部分和滲透性增強(qiáng)部分；所述的多肽具有如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列。本發(fā)明在多肽的N端依次偶聯(lián)水溶性增強(qiáng)部分和滲透性增強(qiáng)部分，其中，滲透性增強(qiáng)部分使1?磷酸鞘氨醇受體3激動劑具有良好的細(xì)胞膜滲透性，增強(qiáng)多肽的入胞能力；而水溶性增強(qiáng)部分則使得本發(fā)明的1?磷酸鞘氨醇受體3激動劑具有優(yōu)良的水溶性，在超純水中的溶解度可達(dá)5mg/mL。本發(fā)明的1?磷酸鞘氨醇受體3激動劑兼具優(yōu)良的水溶性和滲透性，極大地擴(kuò)大了其在基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

1-磷酸鞘氨醇受體(Sphingosine-1-phosphate receptor,S1PRs)是一類七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，與天然配體1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphat，S1P)結(jié)合后，能夠啟動細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)，進(jìn)而廣泛參與人體內(nèi)血管再生、細(xì)胞增殖和免疫調(diào)控等生理過程。其中1-磷酸鞘氨醇受體3(S1PR3)作為S1PRs超家族中的關(guān)鍵成員，廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號通路，從而調(diào)控血管生成和免疫炎癥反應(yīng)。

研究(Sun X，Ma SF，Wade MS，et a1.Functional promoter variants insphingosine 1·phosphate receptor 3 associate with susceptibility to sepsis-associated acute respiratory distress syndrome[J].Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol，2013，305(7)：L467-477.DOI：10.1 152/ajplung.00010.2013.)發(fā)現(xiàn)，在患有膿毒癥相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征的患者體內(nèi)，S1PR3啟動子發(fā)生變異，導(dǎo)致S1PR3蛋白表達(dá)下降；同時有研究(Hou J，Chen Q，Wu x，et a1.S1PR3 signaling drives bactericidalkilling and is required for survival in bacterial sepsis[J].Am J Respir CritCare Med.2017 Aug 29.DOI：10.1 164/recm.201701-02410C.)報道，S1PR3是參與膿毒癥過程巨噬細(xì)胞清除細(xì)菌的關(guān)鍵分子；提示激動S1PR3可以顯著改善膿毒癥的預(yù)后。

在此基礎(chǔ)上，美國專利US2016/0333070A1公開了一種可特異性激動S1PR3的多肽類藥物G{Nle}RPY-NH₂(簡稱GY5，其C端具有酰胺封端)，其氨基酸序列為Gly-Nle-Arg-Pro-Tyr-NH₂，然而GY5本身難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)從而無法激活S1PR3；因此進(jìn)一步對多肽序列的N端作肉豆蔻?；揎?，以增強(qiáng)其入胞能力，最終獲得了高活性的S1PR3激動肽Myristoyl-G{Nle}RPY-NH₂(簡稱GPS-725.017)。研究顯示，GPS-725.017可顯著提高膿毒癥小鼠的生存率。然而GPS-725.017不溶于水，這大大限制了其在基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化中的價值。

發(fā)明內(nèi)容

本申請的發(fā)明目的是提供一種1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑及其制備方法和應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本申請的技術(shù)方案如下：

一種1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑，包括多肽，所述的多肽的氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示；還包括依次偶聯(lián)在多肽N端的水溶性增強(qiáng)部分和滲透性增強(qiáng)部分。