[發(fā)明專利]1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010176220.5
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111499687A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭君剛;黃長順;王俊;王偉飛;曹剛;陳軼塵;徐磊;周海東;宗一;盧子會;盧劍
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波市第一醫(yī)院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06;A61K47/60;A61K47/54;A61K38/08;A61P37/02;A61P9/14;A61P35/00
• 代理公司: 寧波市鄞州盛飛專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33243
• 代理人: 王玲華

1.一種1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑，包括多肽，所述的多肽具有如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；其特征在于，還包括依次偶聯(lián)在多肽N端的水溶性增強部分和滲透性增強部分。

2.如權(quán)利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑，其特征在于，所述的水溶性增強部分包括丙酸型PEG11。

3.如權(quán)利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑，其特征在于，所述的滲透性增強部分為脂肪酸、類固醇、維生素、糖類、氨基酸或轉(zhuǎn)運體肽。

4.如權(quán)利要求3所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑，其特征在于，所述的滲透性增強部分為硬脂酸。

5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑，其特征在于，化學(xué)式為：

6.如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)采用Fmoc固相合成法合成所述的多肽；

(2)將丙酸型PEG11的羧基與多肽的N端氨基脫水縮合，獲得中間體；

(3)將硬脂酸的羧基與中間體的氨基脫水縮合，獲得所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑。

7.如權(quán)利要求6所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)包括以下步驟：

(a)將2-氯三苯甲基氯樹脂投料與固相合成反應(yīng)管中，加入二氯甲烷，振蕩30分鐘溶脹樹脂；

(b)抽去固相合成反應(yīng)管中的二氯甲烷后，加入過量的Fmoc保護(hù)的酪氨酸，隨后加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，接著加入過量的二異丙基乙胺，振蕩80-120min，最后用甲醇封閉，抽去N,N-二甲基甲酰胺；

(c)向固相合成反應(yīng)管中加入脫保護(hù)液，充分振蕩后去掉反應(yīng)液，并再次加入脫保護(hù)液，充分振蕩，而后抽去脫保護(hù)液，取少量樹脂，采用茚三酮法檢測反應(yīng)是否完成；待反應(yīng)完成后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷間歇洗滌樹脂；

(d)向固相合成反應(yīng)管中加入過量的Fmoc保護(hù)的脯氨酸和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽，同時加入少量N,N-二甲基甲酰胺溶解，并立即加入過量的二異丙基乙胺，反應(yīng)20-40min；取少量樹脂，用茚三酮法檢測脫水縮合反應(yīng)是否完成；待反應(yīng)完成后用用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷間歇洗滌樹脂；

(e)重復(fù)步驟(c)和(d)，依次將過量的Fmoc保護(hù)的精氨酸、Fmoc保護(hù)的L-2-氨基己酸、Fmoc保護(hù)的甘氨酸加入固相合成反應(yīng)管中，直至所有氨基酸都脫水縮合完畢，獲得所述的多肽。

8.如權(quán)利要求7所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)包括以下步驟：

(f)重復(fù)步驟(c)，脫去多肽N端的Fmoc保護(hù)基團(tuán)；

(g)重復(fù)步驟(d)，將Fmoc保護(hù)的丙酸型PEG₁₁與多肽G{Nle}RPY-NH₂脫水縮合，獲得中間體。

9.如權(quán)利要求7所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)包括以下步驟：

(h)重復(fù)步驟(c)，脫去中間體上的Fmoc保護(hù)基團(tuán)；

(i)重復(fù)步驟(d)，將Fmoc保護(hù)的硬脂酸與中間體脫水縮合；

(j)向固相合成反應(yīng)管中加入切割劑，切割1.5-2.5h后，將多肽C端的羧基酰胺化，即獲得所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑。

10.如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的1-磷酸鞘氨醇受體3激動劑在制備免疫調(diào)節(jié)藥物、血管保護(hù)藥物或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。