[發明專利]一種地紐福索鈉的制備方法

有效

• 申請號: 202010175282.4
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111253456B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 譚珍友;鄧軍;葉瓊仙;劉道甫;鐘穎強
• 申請（專利權）人: 廣東先強藥業有限公司;廣東眾生藥業股份有限公司;廣東華南藥業集團有限公司
• 主分類號: C07H21/04
• 分類號: C07H21/04;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 薛建強

本發明公開了一種地紐福索鈉的精制方法，使用特定的反應有機溶劑和鈉鹽成鹽后，加入特定的鈣鹽，過濾雜質后，在特定的有機溶劑中析晶，得到高純度的地紐福索鈉精品，且所得的地紐福索鈉用于制備制劑，久置不產生沉淀以及渾濁現象。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體的，本發明涉及一種地紐福索鈉的精制方法。

背景技術

地紐福索鈉(Denufosol tetrasodium)，CAS號：318250-11-2，化學名為P¹-(2’-脫氧胞苷5’-)P⁴-(尿苷5’-)四磷酸酯·四鈉2'-deoxycytidine(5')tetraphospho(5')uridinetetrasodium，化學式如下所示：

地紐福索是一種P2Y₂受體激動劑，通過作用于P2Y₂受體的杯狀細胞的膜和結膜上皮細胞，從而提高細胞內鈣離子濃度，促進粘蛋白和水的分泌，改善角膜上皮障礙。除此之外，也可用于治療鼻竇炎、中耳炎，鼻淚管堵塞，干眼病和視網膜脫落。

目前，關于地紐福索鈉的制備方法報導較少，大多數都是使用陽離子交換柱與陰離子交換柱交替洗脫的方法，具體的：

國內專利ZL200780028646.9于2012.03.14公開了一種二(嘧啶核苷5’-)多磷酸(包括地紐福索)的制備方法，在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二烷、二甲基亞砜的單獨或混合溶劑中，使用縮合劑將嘧啶核苷5-三磷酸轉化成嘧啶核苷5-環狀三磷酸，接著在選自鎂、錳和鐵的金屬鹽的存在下，使得到的嘧啶核苷5-環狀三磷酸與嘧啶核苷酸反應，在純化二(嘧啶核苷5’-)多磷酸類似物中，使用的是陽離子交換柱與陰離子交換柱交替洗脫的方法。

國內專利ZL00809735.6于2004.04.07公開一種地紐福索鈉的結晶以及其制備方法，該制備方法通過與活性炭色譜聯用的陰離子交換色譜來純化，該方法分離收率為22％。

國內專利ZL201910148349.2于2019.09.10公開了一種P¹,P⁴-二(尿苷5’-)四磷酸鹽(I)的制備方法，該方法使用金屬鈣鹽，優選無水氯化鈣，催化活化式(Ⅲb)所示化合物與式(Ⅲa)所示化合物反應。

地紐福索在制備過程中，容易產生UP5dc和UP6dc等高分子量雜質，見表1，該類雜質特點是磷酸鏈長，且久置易形成不溶性微粒沉淀析出。使用陽離子交換柱與陰離子交換柱交替洗脫的方法，雖能有效地去除高分子量雜質，但洗脫過程中會產生大量的水，且生產中對設備有一定的要求，操作不便，因此需要一種更加簡便的方法代替傳統的陽離子交換柱與陰離子交換柱交替洗脫的方法，從而克服地紐福索鈉制備過程中步驟復雜，能耗損失大的問題。

表1雜質UP5dc和UP6dc

綜上可知，開發一種操作簡單且經濟環保的地鈕福索鈉制備/精制工藝是本領域尚待解決的技術問題。本方案通過在工藝過程中加入特定比例的鈣鹽，實現僅使用過濾重結晶的方法，即得到高純度的地紐福索鈉原料藥，且所得的地紐福索鈉原料藥用于制備制劑特別是液體制劑時，久置不產生沉淀以及渾濁現象。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種地紐福索鈉的制備方法，該方法操作簡單，能耗較低，且所得的地紐福索鈉原料藥符合后續制劑工藝的需要。

具體的，本發明所述的地紐福索鈉的制備方法，采用特定的反應有機溶劑和鈉鹽成鹽后，加入特定的鈣鹽，過濾雜質后，在特定的有機溶劑中析晶，得到高純度的地紐福索鈉精品，且所得的地紐福索鈉用于制備制劑，久置不產生沉淀以及渾濁現象。

本發明的上述有益效果通過以下技術方案實現。