[發明專利]一種含維生素K1

在審

• 申請號: 202010175277.3
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN113384550A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 高春生;龔偉;王玉麗;楊美燕;李志平;楊陽
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/122;A61K47/69;A61K47/46;A61P1/16;A61P7/04
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

一種維生素K₁藥物組合物及其制備方法和用途，包括血細胞和維生素K₁。該藥物組合物使得維生素K₁的半衰期延長，有效減少給藥頻率，有利于中毒患者的維持治療并提高患者的順應性，可降低并平穩血藥濃度，減少藥物濃度過高或波動導致的毒副作用。

技術領域

本發明涉及一種含維生素K₁的藥物組合物，其制備方法及其用途。

背景技術

在正常的血液凝固過程中，維生素K₁作為微粒體酶的輔助因子發揮著不可或缺的作用。當缺乏維生素K₁時，肝臟則合成一些活性低或結構異常的凝血酶原，血液凝固遲緩造成出血。攝入不足、長期低脂飲食、嚴重肝病、膽道疾病、長期使用抗生素導致腸道菌群失調等均會導致成人維生素K₁缺乏或利用障礙。香豆素類、水楊酸鈉等藥物或毒物也會導致維生素K₁缺乏。

隨著國家對毒鼠強、氟乙酰胺等劇毒的致驚厥殺鼠劑禁用，抗凝血殺鼠劑，尤其是第2代香豆素類抗凝血殺鼠劑的應用日趨廣泛。由于其容易獲得、用途廣泛，故常常發生誤服、吸入或皮膚接觸引起中毒的事故。抗凝血類殺鼠劑以及抗凝血類除草劑在體內作用機制與華法林類似，其能夠競爭性抑制維生素K的還原，使維生素K參與谷氨酸C-羧基形成的過程受到干擾，不能合成正常的凝血因子，阻礙正常的凝血過程。抗凝血類殺鼠劑中毒起初沒有明顯體征和癥狀，幾天后表現為嚴重的、甚至長達數個月的出血，伴隨惡心、嘔吐、食欲缺乏及精神不振。殺鼠藥生物半衰期長，在血清中約超過90天，在肝臟中超過10個月，所以中毒癥狀一旦表現出來是致命的。即使在誤服相對少量(約15mg)時，若沒有及時治療也能威脅人類生命。

維生素K₁在臨床上是治療維生素K₁缺乏引起的出血的主要藥物，是抗凝血殺鼠劑的特效解毒劑。我國市場上的維生素K₁產品主要是維生素K₁注射液，供靜脈注射或肌肉注射；除此之外，尚有普通維生素K₁片。目前維生素K₁普通制劑在臨床應用上，尤其是抗凝血殺鼠劑中毒救治中存在嚴重不足。由于抗凝血殺鼠劑在體內代謝極慢(如溴鼠靈人體內半衰期為243～1656h)，常需要3個月以上才能完全排出體外，因此中毒患者在出院后仍需補充維生素K₁長達2個月以上。目前臨床上主要應用的維生素K₁注射液存在較嚴重的不良反應。超劑量使用、超說明書適應癥范圍用藥和注射液中含有的合成增溶劑是維生素K₁注射液嚴重不良反應的主要原因。而且大劑量和長時間應用維生素K₁注射液也將給患者帶來不便和痛苦。口服維生素K₁是首選和最推薦的治療方式。但目前維生素K₁固體口服制劑來源少，且為普通片劑，每日需多次給藥，長期頻繁給藥造成患者順應性差，而患者的堅持不良可能導致危及生命的出血癥狀復發。

鑒于抗凝血殺鼠劑中毒治療的特點，長效緩釋制劑在減少服藥次數，提高患者的順應性；降低血藥峰濃度，平穩血藥濃度，降低副作用等方面具有潛在的優勢，最能切合抗凝血殺鼠劑中毒臨床救治的需求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有維生素K₁的藥物組合物，該組合物利用血細胞負載維生素K₁，特別是以血細胞負載載有維生素K₁的藥物載體，所述載有維生素K₁的藥物載體可以為納米粒、膠束、納米乳、或脂質體的形式，在體內循環時間長，無毒，無免疫原性，能夠延長維生素K₁藥物的半衰期，降低其毒副作用。

鑒于此，本發明第一方面，提供一種藥物組合物，其包括血細胞和載有維生素K₁的藥物載體，所述載有維生素K₁的藥物載體包封于血細胞內或所述載有維生素K₁的藥物載體負載于血細胞的表面。