[發(fā)明專利]三氟甲磺酸二丁硼的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010174961.X | 申請日： | 2020-03-13 |
| 公開（公告）號： | CN113387970A | 公開（公告）日： | 2021-09-14 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 黃保華;劉曉棟;戴建;胡新禮 | 申請（專利權(quán)）人： | 蘇州宜百奧生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07F5/02 | 分類號： | C07F5/02 |
| 代理公司： | 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102 | 代理人： | 蔣慧妮 |
| 地址： | 215000 江蘇省蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 三氟甲磺酸二丁硼 制備 方法 | ||
本發(fā)明提供了一種三氟甲磺酸二丁硼的制備方法，其通過硼烷二甲硫醚和正丁烯反應(yīng)生成三丁硼，再經(jīng)三丁硼與三氟甲磺酸反應(yīng)生成三氟甲磺酸二丁硼。本發(fā)明所述的制備方法可以高效的制備三氟甲磺酸二丁硼，其收率高達89～91％，從而使得Dap的合成實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三氟甲磺酸二丁硼的制備方法。
背景技術(shù)
海洋生物毒素之一海兔毒素(dolastoxin)[1]是線性縮肽類天然細胞毒性蛋白，在生物活性方面具有極其高的抗癌作用，具有極高的研究價值。而海兔毒素10(D10)是研究最多的一種，是海兔毒素的代表。[2-3]D10是由4個氨基酸組成的蛋白，是由dolavaline(Dov)、valine、dolaisoleuine(Dil)、dolaproine(Dap)4種氨基酸及dolaphenie(Doe)作為羧基端縮合而成。天然的D-10產(chǎn)量極小，而現(xiàn)有的合成方法和路線無法規(guī)模化生產(chǎn)，其主要原因在于無法高效立體選擇合成D-10中具有三個手性中心的Dolaproine(Dap)。目前Dap的合成方法主要有：(1)Reformatsk反應(yīng)法、(2)Baylis－Hillman反應(yīng)法、(3)Walker等的順式“非Evans”法。[4-5]但相比較最為經(jīng)典的還是David A.Evans等人開發(fā)的Evans-Aldol[6-7]反應(yīng)法，條件溫和且收率高，其反應(yīng)關(guān)鍵是用三氟甲磺酸二丁硼(路易斯酸)活化羰基，達到反應(yīng)的高效選擇性。但三氟甲磺酸二丁硼這一關(guān)鍵試劑在目前的市面上極其昂貴，這也導(dǎo)致了Dap的合成無法實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。
1.李清選譯.攝食截尾海兔致人類中毒[J].中國海洋藥物,1991,1。
2.Verdier P.P,Kepler J A,Pettit GR,et al.Sustained intracellularretention of dolastatin 10causes its potent antimitotic activity[J].MolPharmacol,2000,57。
3.Verdier P.P,Kepler J A,Pettit GR,et al.Sustained intracellularretention of dolastatin 10causes its potent antimitotic activity[J].MolPharmacol,2000,57。
4.Bai R,Covell D G,Taylor G F,et al.Direct photoaffinity labeling bydolastatin 10of the amino terminal peptide of beta tubulin containingcysteine12[J].J Bio Chem,2004,279。
5.Hoffman M A，Blessing J A,Lentz S S.A phase II trial of dolastatin10 in recurrent platinum sensitive ovarian carcinoma：A gynecologic on cologygroup study[J].Gynecol Oncol,2003,89。
6.Recent Review:Heravi,M.M.；Zadsirjan,V.Tetrahedron:Asymmetry 2013,24,1149。
7.Mickel,S.J.et al.Org.Process Res.Dev.2004,8,92,101,107,113 and 122。
發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，使得Dap的大規(guī)模生產(chǎn)得以實現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種三氟甲磺酸二丁硼的制備方法。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
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