[發明專利]一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202010174895.6
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN113387941A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 黃保華;劉曉棟;戴建;胡新禮
• 申請（專利權）人: 蘇州宜百奧生物科技有限公司
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 蔣慧妮

本發明提供了一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，所述關鍵中間體為(5S,2'R,3'R,2″S)?3?[3'?(N?叔丁氧羰基?2″?吡咯烷基)?3'?羥基?2'?甲基丙基)]?5?苯基?2?羰基噁唑烷酮，其合成方法通過N?(叔丁氧羰基)?S?脯氨醛和N?丙酰基?(3R，4S)?4?苯基?2?羰基噁唑啉進行手性誘導反應，且，所述反應中誘導劑為四氯化鈦的二氯甲烷溶液。本發明所述的合成方法中所用試劑為有機合成領域較為常見的試劑，價格便宜且容易得到。粗品的處理方式相較現有技術，操作更加簡單方便，合成時間大大縮短，更易于實現工業化的生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化學技術領域，涉及了一種海兔毒素10中間體的合成，尤其涉及(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羥基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮的合成方法。

背景技術

海兔毒素10(dolastatin 10，D10)是1987年美國Pettit小組從西印度洋軟體動物海兔中分離得到一種高活性的抗癌活性肽，主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺等實體瘤的治療。

天然的D10產量極小，而現有的合成方法在大規模合成時也不容易，其根本原因在于無法高效立體選擇性在合成D10中最復雜的組分，即具有三個手性中心的Dolaproine(Dap)。傳統合成Dap的方法主要有：(1)應用Reformatsky反應進行立體選擇性的合成β-羥基羰基化合物，通過引入空間位阻大的基團來控制2'-和3'-位手性，或者利用Zr，Rh等金屬以及鑭系元素，考察產物立體選擇性，但結果均不理想，并且得到的四個異構體分離困難。(2)應用Baylis－Hillman反應和Ru的催化作用，但只能單獨控制2'-位甲基構型，且仍是得到一對非對映異構體。(3)Walker等應用Evans羥醛縮合反應進行了順式“非Evans”體研究，通過TiCl₄，SnCl₄等路易斯酸，利用金屬螯合作用控制手性，但仍不能得到單一的順式產物。

有文獻公開報道了一種合成工藝，具體為：以N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨醛和N-丙酰基-(3R,4S)-3-甲基-4-苯基-2-羰基噁唑啉為原料，使用Et₃N和Bu₂BOTf試劑，經羥醛縮合反應制備(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羥基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮。其反應式為：

但此方案中，Bu₂BOTf較為昂貴，且較為危險。后處理需要硅膠柱純化。導致工業化生產成本較高。

發明內容

為了解決現有技術的不足，本發明提供了一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，具體的為(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羥基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮的合成方法。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：

一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，所述關鍵中間體為(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羥基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮，其合成方法通過N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨醛和N-丙酰基-(3R，4S)-4-苯基-2-羰基噁唑啉進行手性誘導反應，且，所述反應中誘導劑為四氯化鈦的二氯甲烷溶液。

優選地，所述誘導反應中添加堿為N,N-二異丙基乙基胺。

優選地，以上所述的(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羥基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮的合成方法，包括如下步驟：