[發(fā)明專利]一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010174895.6
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN113387941A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設計）人: 黃保華;劉曉棟;戴建;胡新禮
• 申請（專利權）人: 蘇州宜百奧生物科技有限公司
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 蔣慧妮

1.一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述關鍵中間體為(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羥基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮，其合成方法通過N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨醛和N-丙酰基-(3R，4S)-4-苯基-2-羰基噁唑啉進行手性誘導反應，且，所述反應中誘導劑為四氯化鈦的二氯甲烷溶液。

2.如權利要求1所述的一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述誘導反應中添加堿為N,N-二異丙基乙基胺。

3.如權利要求1所述的一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：

S1、將N-丙酰基-(3R，4S)-4-苯基-2-羰基噁唑啉溶于二氯甲烷溶液中，攪拌，降溫至0℃，依次滴加四氯化鈦的二氯甲烷溶液，滴加N,N-二異丙基乙基胺，進行攪拌反應；

S2、將溫度降至-65℃以下，滴加N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨醛的二氯甲烷溶液反應1～1.5h；

S3、加入飽和碳酸鈉水溶液，靜置分層，有機層濃縮得到粗品；

S4、對S3中得到的粗品進行溶解、過濾，收集得到最后的精品。

4.如權利要求3所述的一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述S1中攪拌反應0.5～1.0小時。

5.如權利要求3所述的一種海兔毒素10關鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述S4包括如下步驟：

S41、將得到的粗品中加入正己烷溶液，析出固體，過濾，收集固體；

S42、固體中加入正己烷和乙酸乙酯的混合溶液，加熱至60～80℃，0.5～1h，冷卻，過濾，收集精品。