[發明專利]神經調節蛋白用于預防、治療或延緩心力衰竭的方法和組合物

在審

• 申請號: 202010174086.5
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN113289002A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 周明東
• 申請（專利權）人: 上海澤生科技開發股份有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P9/04;G01N33/68;G01N33/53
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及紐蘭格林蛋白在制備用于預防、治療或延緩人類心力衰竭的藥物中的應用，以及所述用于預防、治療或延緩人類心力衰竭的藥物的使用方法。特別地，本發明提供了預防、治療或延緩人類心力衰竭的方法，該方法是在患有心力衰竭的特殊人群中使用包含紐蘭格林蛋白的藥物。特別地，本發明提供了一種使用包含紐蘭格林的藥物治療心力衰竭的方法。該方法包含在治療之前首先對患者進行測試，然后根據測試結果提供恰當的治療。當測試結果在一個最佳治療范圍時，患者適合通過施用有效劑量的紐蘭格林來治療心衰。

技術領域

本發明涉及紐蘭格林蛋白在制備用于預防、治療或延緩人類心力衰竭的藥物中的應用，以及所述用于預防、治療或延緩人類心力衰竭的藥物的使用方法。特別地，本發明提供了預防、治療或延緩人類心力衰竭的方法，該方法是在患有心力衰竭的特殊人群中使用包含紐蘭格林蛋白的藥物。特別地，本發明提供了一種使用包含紐蘭格林的藥物治療心力衰竭的方法。該方法包含在治療之前首先對患者進行測試，然后根據測試結果提供恰當的治療。當測試結果在一個最佳治療范圍時，患者適合通過施用有效劑量的紐蘭格林來治療心衰。

發明背景

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾病導致心功能不全的一種綜合征。目前治療心衰的藥物主要集中于血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，這些血管舒張劑引起血管擴張、降低血壓并減少心臟負荷。雖然使用ACE抑制劑后死亡率的百分數下降是具有統計學差異的，但實際的死亡率僅平均下降3％-4％，并且還有一些潛在的副作用。其他預防或治療心衰的選擇亦有相應的局限。比如，心臟移植顯然比藥物治療更昂貴且更具侵入性，并且還進一步受有無供體心臟的限制。使用機械裝置，比如雙心室心臟起搏器，同樣具有侵入性并且比較昂貴。因此，由于當前治療手段的不足，人們需要有新的治療方法。

一種很有前途的新的治療手段涉及給心衰患者或有心衰風險的患者施用神經調節蛋白(neuregulin，NRG，紐蘭格林；heregulin，HRG)，又叫神經膠質生長因子(glialgrowth factor,GGF),neu分化因子(new differentiation factor,NDF),為分子量在44KD左右的糖蛋白，它們在細胞間傳遞信號，是酪氨酸激酶受體ErbB家族的配體。神經調節蛋白家族含4個成員：NRG1，NRG2，NRG3，NRG4(Falls et al.,Exp Cell Res.284:14-30,2003)。NRGs涉及一系列生物學反應：刺激乳腺癌細胞分化和分泌乳汁蛋白；誘導神經嵴細胞分化成Schwann細胞；刺激骨骼肌細胞合成乙酰膽堿受體；并且促進心肌細胞成活和DNA合成。用紐蘭格林基因嚴重缺陷的純合子小鼠胚胎做活體研究證明紐蘭格林對于心臟和神經發育是必須的。NRG1在神經系統、心臟和乳腺中起著重要作用，還有證據顯示NRG1信號傳遞在其他一些器官系統的發育、功能以及人類疾病(包括精神分裂癥和乳腺癌)的發病機理中起作用。NRG1有很多異構體。對基因突變小鼠(基因敲除小鼠)的研究說明在N末端區或表皮生長因子(EGF)類似區不同的異構體，其在體功能也不一樣。本發明是以神經調節蛋白1β(NRG1β)為基礎的。

神經調節蛋白1β為一跨膜蛋白(Holmes et al.,Science 256,1205-1210,1992)。膜外部分是N末端，包括免疫球蛋白類似區(Ig-like domain)和EGF類似區(EGF-likedomain)，膜內部分是C末端。在細胞外基質的金屬蛋白酶作用下，神經調節蛋白的膜外部分可被酶切下來而呈游離狀態，從而有利于和周圍細胞表面的ErbB受體結合，激活相應的細胞信號傳遞。

ErbB受體家族也分為四類，ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4，它們都是跨膜蛋白，分子量在180-185KD附近。除ErbB2外，它們在膜外的N末端都含配體結合區；除ErbB3外，它們在膜內的C末端都含蛋白酪氨酸激酶活性。其中ErbB1是表皮生長因子的受體，ErbB3和ErbB4都是神經調節蛋白的受體。在神經調節蛋白的受體中，只有ErbB2和ErbB4在心臟表達量較高(Yarden et al.,Nat Rev Mol Cell Biol,2:127-137,2001)。