[發明專利]一種甲基苯丙胺疫苗及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010174045.6
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111363011B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 陸林;廖璠;韓盈;董甦偉;時杰;朱維莉;王翰軒
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K1/107;C07C231/12;C07C237/04;A61K39/00;A61P25/36
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

1.一種基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物，其結構式如下式Ⅰ所示：

2.權利要求1所述式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物的制備方法，包括如下步驟：1)在有機溶劑1中，將式Ⅱ所示多肽與式Ⅲ所示化合物反應，得到式Ⅳ所示的化合物；

2)將所述式Ⅳ所示的化合物溶解于有機溶劑2中，加入縮合試劑進行反應，然后加入式Ⅴ所示的甲基苯丙胺半抗原進行反應，即得到式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑1為二氯甲烷、四氟乙烯和乙酸的混合溶劑；所述二氯甲烷、所述四氟乙烯和所述乙酸的體積比為2～5:0.5～2:1；

步驟1)中，所述反應的溫度為室溫，時間為20～30min；

所述式Ⅱ所示多肽與所述式Ⅲ所示化合物的摩爾比為1:1～3；

步驟1)中反應的后處理過程如下：取反應后的濾液減壓蒸餾除去所述有機溶劑1，然后凍干，即得到所述式Ⅳ所示的化合物；

所述有機溶劑2為二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶劑；所述二氯甲烷和所述二甲基甲酰胺的體積比為1～3:1；

所述縮合試劑為2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二異丙基乙胺；

所述式Ⅱ所示多肽與所述2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和所述N,N-二異丙基乙胺的摩爾比為1:1～3:3～6；

步驟2)中所述加入縮合試劑進行反應的時間為0～30min。

4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示多肽與所述式Ⅴ所示的甲基苯丙胺半抗原的摩爾比為1:1～3；

步驟2)中所述加入式Ⅴ所示的甲基苯丙胺半抗原進行反應的時間為12-24h；

步驟2)中得到的所述式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物的后處理為將反應體系采用氮氣吹干所述溶劑，然后采用制備HPLC分離；

所述方法中，步驟1)中還包括對所述式Ⅱ所示多肽中側鏈的氨基進行保護，在步驟2)反應結束后包括對上述保護基進行脫除的步驟。

5.權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：所述式Ⅴ所示的甲基苯丙胺半抗原的制備方法包括如下步驟：將甲基苯丙胺中亞氨基采用三氟乙酸酐保護；然后采用硫酸和硝酸混合酸對苯環的對位進行硝基化；再用氫氣在鈀金屬的催化條件下還原硝基成氨基；之后再N,N-二異丙基乙胺和2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯催化下，與叔丁氧羰酰基6-氨基己酸酰胺化；最后在碳酸鉀條件下脫去三氟乙酰基，在三氟乙酸條件下脫去叔丁氧羰酰基，即得到所述式Ⅴ所示的甲基苯丙胺半抗原。

6.一種甲基苯丙胺疫苗，包含權利要求1所述式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物。

7.權利要求1所述式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物或權利要求6所述的甲基苯丙胺疫苗在如下a)和/或b)中的應用：

a)制備緩解甲基苯丙胺誘導的藥物獎賞效應的疫苗；

b)制備緩解甲基苯丙胺行為敏化的形成和表達的疫苗。

8.權利要求1所述式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物或權利要求6所述的甲基苯丙胺疫苗在制備甲基苯丙胺類藥物及其前體的疫苗中的應用。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于：所述甲基苯丙胺類藥物及其前體的成癮者為甲基苯丙胺成癮者或甲基苯丙胺鹽酸鹽成癮者。