[發(fā)明專利]一種甲基苯丙胺疫苗及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010174045.6
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111363011B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發(fā)明（設計）人: 陸林;廖璠;韓盈;董甦偉;時杰;朱維莉;王翰軒
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K1/107;C07C231/12;C07C237/04;A61K39/00;A61P25/36
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發(fā)明公開了一種甲基苯丙胺疫苗及其制備方法與應用。一種基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物，其結構式如下式Ⅰ所示：本發(fā)明構建了一個全合成甲基苯丙胺疫苗，避免產(chǎn)生針對載體蛋白的抗體，從而有助于產(chǎn)生針對甲基苯丙胺分子的特異性IgG抗體，并且在動物行為學上驗證其有效性，避免了蛋白帶來的安全性隱患。本發(fā)明通過檢測基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物的生物效應，發(fā)現(xiàn)該疫苗能降低甲基苯丙胺誘導的藥物獎賞效應，同時顯著抑制甲基苯丙胺行為敏化的形成和表達。本發(fā)明能應用于預防和治療甲基苯丙胺成癮以及防復吸行為中。

技術領域

本發(fā)明涉及一種甲基苯丙胺疫苗及其制備方法與應用，屬于化學合成疫苗領域。

背景技術

藥物成癮是全球一大公共健康問題。聯(lián)合國發(fā)布的《2019年世界毒品問題報告》指出，全球3500萬人患有藥物濫用障礙，但只有七分之一的人得到治療。此外，15-64歲的人口中有5.5％人在2017年前使用過毒品，其中，由毒品使用引起的死亡人數(shù)達到585000人，140萬人感染艾滋病毒，560萬人患有丙型肝炎。可以看出，毒品使用造成的健康不良影響日趨嚴重。目前合成毒品還是成蔓延趨勢，其中冰毒已取代海洛因在中國成為濫用人數(shù)最多的毒品。因此尋找有效的治療方法解決甲基苯丙胺成癮問題意義深遠。

目前針對物質(zhì)成癮的治療大多以心理干預和康復治療為主，藥物治療為輔助，但是個體差異相差較大，總體效果不盡人意。同時藥物治療大多是神經(jīng)遞質(zhì)的拮抗劑或者激動劑，所產(chǎn)生的副作用較大。近些年來，免疫療法逐漸被人挖掘用于治療疾病。這給治療成癮問題帶來新的思路。免疫療法可以應用于治療復吸和預防成癮，近年來，免疫療法治療疾病給治療成癮問題帶來新的思路，其基本思路分為兩點：使用疫苗預防藥物依賴或者防止藥物過量使用造成對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷；作為輔助方法治療成癮復吸問題。其基本原理是通過刺激免疫系統(tǒng)識別成癮性物質(zhì)作為抗原，進而產(chǎn)生可以特異性結合成癮物質(zhì)的抗體。而對于甲基苯丙胺疫苗的設計而言，因其分子結構相對于其他成癮分子結構簡單，而且不包含特異性基團，因此設計出能引發(fā)有效抗甲基苯丙胺抗體的疫苗一直存在挑戰(zhàn)性。再加上傳統(tǒng)蛋白的免疫壓制問題，這來源于蛋白的大分子量和復雜的空間結構和表位，以至于在體內(nèi)會產(chǎn)生大量針對蛋白本身的無效抗原，這使得蛋白-小分子復合物疫苗模式更加不利于有效抗甲基苯丙胺抗體的產(chǎn)生。因此，開拓新型的甲基苯丙胺疫苗策略具有深遠意義。

非蛋白為載體的新型疫苗已經(jīng)在腫瘤免疫治療中取得一定的成效。三組分的全合成腫瘤疫苗被證明可以在機體內(nèi)引起高的抗腫瘤糖抗原抗體(Buskas等，Angew Chem IntEd Engl，2005)，(Wilkinson,Angew Chem Int Ed Engl，2011)。目前針對甲基苯丙胺的非蛋白疫苗還沒有被報道過。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種甲基苯丙胺疫苗及其制備方法與應用。

本發(fā)明提供的一種基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物，其結構式如下式Ⅰ所示：

本發(fā)明還提供了上述式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物的制備方法，包括如下步驟：1)在有機溶劑1中，將式Ⅱ所示多肽與式Ⅲ所示化合物反應，得到式Ⅳ所示的化合物；

2)將所述式Ⅳ所示的化合物溶解于有機溶劑2中，加入縮合試劑進行反應，然后加入式Ⅴ所示的甲基苯丙胺半抗原進行反應，即得到式Ⅰ所示的基于脂肽的甲基苯丙胺類化合物。

上述的制備方法中，所述有機溶劑1為二氯甲烷、四氟乙烯和乙酸的混合溶劑；所述二氯甲烷、所述四氟乙烯和所述乙酸的體積比可為2～5:0.5～2:1，具體可為3:1:1、2～3:0.5～1:1、3～5:1～2:1或2.5～4:0.75～1.5:1；

步驟1)中，所述反應的溫度為室溫，時間為20～30min，具體可為30min；