[發(fā)明專利]一種戈舍瑞林的片段法合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010173879.5
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111233980B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋志春;楊凱;鄒正才;王晶;候蓓;張孝清
• 申請（專利權(quán)）人: 南京禮威生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/20;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明采用固相法與液相法相結(jié)合的合成方法來實現(xiàn)戈舍瑞林合成，其中所述的片段二、片段三容易合成與純化，純度高；不同片段可以同時進行合成，有效地縮短了戈舍瑞林合成時間，從而提高了制備效率；最后采用液相法對接兩個片段得到戈舍瑞林前體，實現(xiàn)了低成本偶聯(lián)，并有利于工業(yè)化放大制備。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于多肽藥物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種戈舍瑞林的片段法合成方法。

背景技術(shù)

戈舍瑞林(Goserlin)是一種合成的十肽促性腺素釋放激素(GnRH)強效類似物。可促使腦垂體釋放黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，其作用比天然激素強40-200倍。戈舍瑞林由英國阿斯利康公司公司研制，于1987年在法國上市，1989年12月獲FDA批準(zhǔn)上市。

戈舍瑞林的結(jié)構(gòu)式為：

H-Pyr⁹-His⁸-Trp⁷-Ser⁶-Tyr⁵-D-Ser⁴(tBu)-Leu³-Arg²-Pro¹-NHNHCONH₂¹⁰

戈舍瑞林為緩釋植入劑，是一種合成的、促黃體生成素釋放激素的類似物。長期使用可抑制垂體的促黃體生成激素的分泌，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇的下降，停藥后可逆。戈舍瑞林經(jīng)腹部皮下注射，每次3.6mg。每28天一次，適用于激素治療的前列腺癌、絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期的乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥。戈舍瑞林具有幾乎完全的生物利用度。每4周使用一注射埋植劑，可保持有效血藥濃度，而無組織蓄積。

采用液相法合成戈舍瑞林由于操作繁雜、合成周期長而暫時未見報道。目前戈舍瑞林合成的有關(guān)專利如下：

1)片段固相法合成。專利CN201810547594A公開了3+7片段合成法，采用固相法合成兩個片段，即三肽的第一片段H-Arg-Pro-Azagly-NH₂和七肽的第二片段Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-OH，然后偶聯(lián)兩個片段得到粗品。由于Arg末端上有活潑胍基沒有保護，存在競爭性的副反應(yīng)，導(dǎo)致雜質(zhì)難控制，影響反應(yīng)收率。

2)固相逐級合成法。在專利CN201610485117A與CN201510005951A中，將戈舍瑞林依次按照氨基酸序列，將全保護的氨基酸逐一連接并裂解，再與鹽酸氨基脲縮合、還原硝基物得到粗品。由于反應(yīng)步驟長，產(chǎn)品的收率不可避免低。

3)固相液相合成法。專利CN106589072A公布了4+6的固液相合成法。即采用固液相結(jié)合得到[1-3,10]的四肽片段；固液相結(jié)合得到含D-Ser(tBu)的[4-9]六肽片段；最后在液相中，將六肽片段與四肽片段縮合偶聯(lián)得到粗品。該技術(shù)缺點在于：

3-a)直接采用了液相法將氨基脲偶聯(lián)到四肽片段中，收率低；在片段對接中，副反應(yīng)難以避免并影響產(chǎn)率及產(chǎn)品質(zhì)量；3-b)另一方面，合成六肽片段的最后一步堿解，采用1N氫氧化鈉水溶液，堿性反應(yīng)條件太強，氨基酸消旋難以避免，將影響產(chǎn)品純化難度增加，降低成品質(zhì)量；3-c)最后，偶聯(lián)反應(yīng)中片段中的Arg末端上有活潑胍基，對縮合反應(yīng)的競爭影響難以避免，副反應(yīng)增加，增加產(chǎn)品的純化難度，并降低了產(chǎn)品收率。