[發(fā)明專利]一種糖修飾的葉酸衍生物制備的納米運(yùn)載顆粒及其應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010173608.X
• 申請(qǐng)日: 2020-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN111714640B
• 公開（公告）日: 2023-02-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金紹明;葛紹陽(yáng);劉治麟;王鵬杰;杜仲堯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京和益源生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K47/69;A61K45/00;A61K33/243;A61K31/7068;A61K31/513;A61K31/704;A61K31/337;A61P35/00;A61P15/00;A61P15/14;C07H15/04;C07H1/00
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1.一種糖修飾的葉酸衍生物制備的納米運(yùn)載顆粒用于裝載抗腫瘤藥物的用途，其特征在于，所述納米運(yùn)載顆粒由脫氧葡萄糖與葉酸通過氨基乙醇作為連接橋連接形成，其中葉酸的羧基和氨基乙醇的氨基相連，形成酰胺鍵，氨基乙醇的羥基和脫氧葡萄糖的羥基相連，形成糖苷鍵；

所述抗腫瘤藥物的分子量在20～2000道爾頓；所述腫瘤為葉酸受體高表達(dá)腫瘤，選自乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌；

所述納米運(yùn)載顆粒的合成方法為：

1)制備乙酰基保護(hù)的糖分子

將干燥脫水后的2-脫氧葡萄糖加入無水吡啶溶液中，攪拌溶解后，冰浴下將乙酸酐緩慢滴加入溶液中，滴加完畢后撤掉冰浴，室溫下攪拌24小時(shí)，然后旋蒸除去溶劑，加入乙酸乙酯溶解剩余固體，然后用檸檬酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液各萃洗三次，之后乙酸乙酯用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾之后減壓除去乙酸乙酯，用柱層析純化，得到乙?；Ｗo(hù)的脫氧葡萄糖，簡(jiǎn)稱化合物2；

2)生成糖分子和連接臂相連接的糖苷鍵

將化合物2溶解于二氯甲烷中，加入2-溴乙醇，冰浴下再滴加入三氟化硼乙醚，滴加完畢后撤除冰浴，室溫下反應(yīng)24小時(shí)，之后加入冷卻過的飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，分離出二氯甲烷層，并用二氯甲烷萃洗水相兩次，合并二氯甲烷并用飽和氯化鈉水溶液萃洗三次之后加入無水硫酸鈉干燥過夜，過濾之后減壓除去二氯甲烷，剩余油狀物用硅膠柱層析純化，洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯，從10∶1洗脫至5∶1，得到黃色油狀物，即2-溴乙醇和糖形成糖苷鍵的化合物，簡(jiǎn)稱化合物3；

3)連接臂上的溴原子被疊氮基取代

將化合物3和疊氮化鈉溶解于二甲基甲酰胺中，加熱條件下攪拌，反應(yīng)8小時(shí)后加入冰塊終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取水相兩次，合并有機(jī)相，并用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾之后減壓除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物，即疊氮基取代溴原子的化合物，簡(jiǎn)稱化合物4；

4)制備疊氮基還原的化合物

將化合物4加入乙醇中，攪拌溶解后加入林德拉催化劑和對(duì)甲苯磺酸，然后在氫氣反應(yīng)氛圍下，室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后過濾除去還原劑，濾液減壓除去乙醇之后得到無色泡狀固體，即疊氮基還原為氨基的化合物，簡(jiǎn)稱化合物5；

5)制備連接臂和葉酸生成酰胺鍵的化合物

葉酸溶解于無水二甲基亞砜中，加入DCC，再加入化合物5，最后加入無水吡啶，避光室溫反應(yīng)24小時(shí)，然后減壓盡可能取出多余的吡啶，殘留物用甲基叔丁基醚磨洗之后得到化合物6，經(jīng)柱層析后得到橙紅色固體；

6)制備終產(chǎn)物

將化合物6溶解于甲醇中，然后在冰浴下滴加入甲醇鈉溶液，滴加完畢后撤掉冰浴，室溫下反應(yīng)，然后用酸性樹脂調(diào)節(jié)溶液的pH值至6，然后過濾除掉樹脂，濾液減壓除去之后得到粗品，用制備級(jí)高效液相色譜純化，得到所述的納米運(yùn)載顆粒。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述糖修飾的葉酸衍生物制備的納米運(yùn)載顆粒用于裝載抗腫瘤藥物的用途，其特征在于，所述納米運(yùn)載顆粒通過化學(xué)鍵、配位鍵或氫鍵與所述抗腫瘤藥物相互作用而形成。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述糖修飾的葉酸衍生物制備的納米運(yùn)載顆粒用于裝載抗腫瘤藥物的用途，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為順鉑、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、阿霉素和紫杉醇中的一種。