[發明專利]一種福比他韋的制備方法有效
| 申請號： | 202010172934.9 | 申請日： | 2020-03-13 |
| 公開（公告）號： | CN111303169B | 公開（公告）日： | 2022-09-16 |
| 發明（設計）人： | 陶鑫;韓加齊;潘利俊;史鶴峰 | 申請（專利權）人： | 常州寅盛藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D491/048 | 分類號： | C07D491/048 |
| 代理公司： | 杭州聚邦知識產權代理有限公司 33269 | 代理人： | 彭友誼 |
| 地址： | 213000 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 制備 方法 | ||
本發明涉及一種福比他韋的制備方法，S?S型有機硼酸酯化合物和S?S型芳基鹵素化合物在催化劑的作用進行SUZUKI反應，可批量制得福比他韋，工藝路線簡單，易于實現，成本低廉；通過控制催化劑PdCl2（dppf）的加入量，可以有效控制最終成品中重金屬Pd的含量；提純時采用液相色譜柱進行提純，并使用乙酸乙酯作為流動相，其收率不低于70%，且純度達到99.5%以上，經檢測成品中的單個雜質含量均在0.10%以內。
技術領域
本發明涉及福比他韋的研究，特別是一種福比他韋的制備方法。
背景技術
福比他韋，是一種新型HCV NS5A抑制劑，其主要作用機制是通過抑制NS5A蛋白阻止HCV的復制，從而達到治療慢性丙型肝炎的作用。福比他韋的制備，是由一種有機硼酸(酯)化合物與一種芳基鹵素化合物進行的Suzuki偶聯反應制得。
設計一種成本低廉、易于實現的福比他韋的制備方法，是本領域技術人員急需解決的技術問題。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種工藝流程簡單、成本低廉的福比他韋的制備方法。
為解決上述技術問題，本發明提供的福比他韋的制備方法，包括如下步驟：
步驟a，將四氫呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，獲得溶劑I并置于反應容器中；
步驟b，將如式I所示的S-S型有機硼酸酯化合物和如式II所示的S-S型芳基鹵素化合物加入反應容器中，以使S-S型有機硼酸酯化合物和S-S型芳基鹵素化合物與步驟a獲得的溶劑I混合，并加入縛酸劑和催化劑，將反應容器減壓抽真空，并進行氮氣置換，然后升溫至90℃并回流，保持回流至少4小時，生成如式III所示的福比他韋，反應式如下：
步驟c，對回流后的液體取樣檢測，確認液體中S-S型有機硼酸酯化合物和S-S型芳基鹵素化合物的剩余含量，以確保反應結束后，降溫至室溫，過濾，收集濾液，再對收集的濾液進行過濾和濃縮，以獲得福比他韋粗品。
進一步，所述步驟a中，溶劑I中四氫呋喃、二甲基甲酰胺和水的體積比為5:1:1。
進一步，所述步驟b中，所述縛酸劑為碳酸鈉。
進一步，所述步驟b中，催化劑為PdCl2(dppf)。
進一步，所述步驟b中，加入溶劑I中的如式I所示的S-S型有機硼酸酯化合物以g為計量單位的重量W與以mL為計量單位的溶劑I的體積V之比為1：10。
進一步，所述步驟b中，加入的PdCl2(dppf)的質量與S-S型有機硼酸酯化合物的質量比為0.007-0.017：1。
進一步，福比他韋的制備方法還包括液相色譜分離提純，將步驟c獲得的福比他韋粗品加入液相色譜柱進行分離，液相色譜柱中的填料為300-400目的硅膠，流動相為乙酸乙酯，將主產品出峰流出液減壓濃縮以獲得福比他韋成品。
發明的技術效果：本發明的福比他韋的制備方法，相對于現有技術，S-S型有機硼酸酯化合物和S-S型芳基鹵素化合物在催化劑的作用進行SUZUKI反應，可批量制得福比他韋，工藝路線簡單，易于實現，成本低廉；S-S型有機硼酸酯化合物和S-S型芳基鹵素化合物反應時加入碳酸鈉作為縛酸劑，可以很大程度上節省反應時間；溶劑I的體積與S-S型有機硼酸酯化合物的質量之間的比值，需要控制在10倍左右時，反應更為充分，反應后的殘留物更少；通過控制催化劑PdCl2(dppf)的加入量，可以有效控制最終成品中重金屬Pd的含量；提純時采用液相色譜柱進行提純，并使用乙酸乙酯作為流動相，其收率不低于70％，且純度達到99.5％以上，經檢測成品中的單個雜質含量均在0.10％以內。
具體實施方式
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