[發(fā)明專利]一種匹多莫德雜質(zhì)的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010172924.5
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111233854A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓加齊;潘利俊;史鶴峰;羅安貿(mào)
• 申請（專利權(quán)）人: 常州寅盛藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種匹多莫德雜質(zhì)的制備方法，采用L?硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和L?焦谷氨酸為起始物料制備的雜質(zhì)化合物，作為雜質(zhì)對照品，可用于該匹多莫德乙酯的質(zhì)量分析，同時也可以為工藝條件的選擇提供參考，有利于生產(chǎn)過程中藥品質(zhì)量的控制；采用高壓液相色譜對所含雜質(zhì)進行分析，快速有效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及合成匹多莫德時產(chǎn)生的雜質(zhì)，特別是一種匹多莫德雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

匹多莫德(Pidotimod)是20世紀(jì)80年代由意大利Poli industria chimca S.P.A公司研發(fā)，于1993年獲準(zhǔn)上市用于臨床，是一種人工合成的免疫促進劑；合成匹多莫德通常采用的工藝方法是以L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和L-焦谷氨酸為起始原料，經(jīng)DCC縮合得到匹多莫德乙酯，最后水解得匹多莫德。該方法合成路線短，反應(yīng)合理、操作簡便，能耗低，反應(yīng)溶劑易于回收，所用試劑成本低廉，收率為60％至64％，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。通過上述工藝方法合成匹多莫德時，不可避免的會產(chǎn)生一些雜質(zhì)。

對匹多莫德雜質(zhì)的制備和檢測進行研究，關(guān)系到匹多莫德的應(yīng)用，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所關(guān)心的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種有利于生產(chǎn)過程中對藥品質(zhì)量進行控制的匹多莫德雜質(zhì)的制備方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的匹多莫德雜質(zhì)的制備方法，用L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和L-焦谷氨酸為起始物料，經(jīng)游離、縮合制備得到匹多莫德乙酯的反應(yīng)產(chǎn)物中分離制備得到所述化合物A，化合物B和化合物C；

所述化合物A具有如式I所示的結(jié)構(gòu)：

所述化合物B具有如式II所示的結(jié)構(gòu)：

所述化合物C具有如式III所示的結(jié)構(gòu)：

進一步，上述匹多莫德雜質(zhì)的制備方法，包括用如式IV所示的L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和如式V所示的L-焦谷氨酸為起始物料，經(jīng)游離、縮合制備得到匹多莫德乙酯的反應(yīng)產(chǎn)物中分離制備得到所述化合物A，化合物B和化合物C，所述的用L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和L-焦谷氨酸為起始物料制備匹多莫德的反應(yīng)過程如下：

進一步，上述匹多莫德雜質(zhì)的制備方法，具體包括將L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽懸浮于二氯甲烷溶劑中，加入堿性溶液，中和其酸根離子，再將游離的L-硫代脯氨酸二氯甲烷溶液與L-焦谷氨酸混合，反應(yīng)溫度為0-10℃，在酰胺縮合試劑催化下，生成匹多莫德乙酯。

進一步，所述堿性溶液為氨水、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。

進一步，所述酰胺縮合試劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種。

進一步，化合物A，化合物B和化合物C的分離制備為高壓液相色譜分離；高壓液相色譜的條件為：固定相為C18反相填料，流動相為甲醇，檢測波長為210nm。

進一步，匹多莫德雜質(zhì)的制備方法還包括對化合物A、化合物B和化合物C進行HPLC法檢測，檢測條件為：固定相以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相為磷酸二氫鈉磷酸溶液-甲醇梯度洗脫，檢測波長為210nm，柱溫為30℃，按面積歸一化計算，化合物A的峰面積不得大于0.1％，化合物B的峰面積不得大于0.1％，化合物C的峰面積不得大于0.1％。

進一步，所述流動相為pH2.5-3.5的磷酸二氫鈉磷酸溶液-甲醇，體積比為98：2～45：55。

進一步，所述流動相為pH 3.0的優(yōu)磷酸二氫鈉磷酸溶液-甲醇，體積比為70：30。