[發明專利]一種匹多莫德雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202010172924.5
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN111233854A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 韓加齊;潘利俊;史鶴峰;羅安貿
• 申請（專利權）人: 常州寅盛藥業有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，用L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和L-焦谷氨酸為起始物料，經游離、縮合制備得到匹多莫德乙酯的反應產物中分離制備得到所述化合物A，化合物B和化合物C；

所述化合物A具有如式I所示的結構：

所述化合物B具有如式II所示的結構：

所述化合物C具有如式III所示的結構：

2.根據權利要求1所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，包括用如式IV所示的L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和如式V所示的L-焦谷氨酸為起始物料，經游離、縮合制備得到匹多莫德乙酯的反應產物中分離制備得到所述化合物A，化合物B和化合物C，所述的用L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽和L-焦谷氨酸為起始物料制備匹多莫德的反應過程如下：

3.根據權利要求2所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，具體包括將L-硫代脯氨酸乙酯鹽酸鹽懸浮于二氯甲烷溶劑中，加入堿性溶液，中和其酸根離子，再將游離的L-硫代脯氨酸二氯甲烷溶液與L-焦谷氨酸混合，反應溫度為0-10℃，在酰胺縮合試劑催化下，生成匹多莫德乙酯。

4.根據權利要求3所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液為氨水、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。

5.根據權利要求3或4所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，所述酰胺縮合試劑選自二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種。

6.根據權利要求5所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，化合物A，化合物B和化合物C的分離制備為高壓液相色譜分離；高壓液相色譜的條件為：固定相為C18反相填料，流動相為甲醇，檢測波長為210nm。

7.根據權利要求6所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，還包括對化合物A、化合物B和化合物C進行HPLC法檢測，檢測條件為：固定相以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相為磷酸二氫鈉磷酸溶液-甲醇梯度洗脫，檢測波長為210nm，柱溫為30℃，按面積歸一化計算，化合物A的峰面積不得大于0.1％，化合物B的峰面積不得大于0.1％，化合物C的峰面積不得大于0.1％。

8.根據權利要求7所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，所述流動相為pH2.5-3.5的磷酸二氫鈉磷酸溶液-甲醇，體積比為98：2～45：55。

9.根據權利要求8所述的匹多莫德雜質的制備方法，其特征在于，所述流動相為pH 3.0的優磷酸二氫鈉磷酸溶液-甲醇，體積比為70：30。