[發明專利]一種沙庫必曲中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202010172857.7
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN113387841A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 趙金輝;鄭勇鵬
• 申請（專利權）人: 凱特立斯（深圳）科技有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07D207/404;C07C67/293;C07C69/16;C07C27/02;C07C33/26;C07C45/29;C07C47/27;C07C67/343;C07C69/732
• 代理公司: 深圳市蘭鋒盛世知識產權代理有限公司 44504
• 代理人: 羅炳鋒

本發明適用于醫藥化學合成技術領域，提供了一種沙庫必曲中間體的合成方法，目前，對于沙庫必曲中間體的合成工藝中，具有工業放大潛質的工藝路線均含有光延反應和磷葉立德反應，但這兩種反應都會引入大量的三苯氧磷，純化困難，對最終產品的純度會產生影響。本專利通過巧妙設計，可以將產生的三苯氧膦集中在一步進行徹底除去，有利于提升后續的反應效率和終產品的純度。該工藝路線易于工業化，可以降低沙庫必曲生產成本，減少“三廢”，提升藥品質量，具有重要的價值。

技術領域

本發明屬于醫藥化學合成技術領域，涉及一種沙庫必曲中間體的合成方法。

背景技術

沙庫必曲，化學名為4-[[(1S,3R)-1-([1,1′-聯苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基]-4氧代丁酸，是由Novartis公司首創的腦啡肽酶抑制劑。 于2015年7月7日被FDA批準上市，同年11月19日獲得歐盟批準上市，用 于治療Ⅱ～Ⅳ級及射血分數降低的慢性心力衰竭。

沙庫必曲中間體的合成，在WO 2014032627專利中利用鹵代的聯苯為原料 與具有手性的環氧氯丙烷進行格氏反應得到關鍵的手性中心。其合成路線如下 所示：

即利用4-溴聯苯利用格氏反應與不同構型的環氧氯丙烷反應得到具有手性 的化合物2。通過化合物2與丁二酰亞胺進行光延反應得到構型翻轉的化合物3； 隨后在鹽酸水溶液中發生水解反應得到化合物4；化合物4在利用二碳酸二叔 丁酯對氨基進行保護得到化合物5；最后通過醇羥基氧化、膦葉立德反應、水 解反應后得到最終化合物9。整條原研路線合成路線較長，部分反應步驟收率 較差，同時在一些合成步驟中所用的試劑和藥品價格過高，經濟效應低。

對于沙庫必曲中間體的合成，專利EP 0555175中利用天然氨基酸為起始 原料，通過天然氨基酸具有的手性直接作為中間體的手性中心，合成路線如下 所示：

該專利經過鈴木反應、水解反應、酰基化反應、膦葉立德反應得到沙庫必 曲中間體。但此條工藝路線在合成過程用到的金屬鈀，價格昂貴、產生的廢料 污染環境，同時用到的氫化鋁鋰在工業放大的過程中十分危險。

由此可見，現有技術中的沙庫必曲中間體的合成方法普遍存在收率不高、 工藝步驟繁瑣等問題，因此開發出新的工藝合成路線對于沙庫必曲中間體的產 業化合成有著重要的意義。

發明內容

本發明實施例提供一種沙庫必曲中間體的合成方法，旨在解決現有技術中 的沙庫必曲中間體的合成方法普遍存在收率不高、工藝步驟繁瑣以及成本過高 等問題。

本發明實施例是這樣實現的，一種沙庫必曲中間體的合成方法，包括：

將化合物I與環氧丙醇類烷烴通過格氏反應得到化合物II，反應如下：

將化合物Ⅱ通過水解反應得到化合物III，反應如下：

將化合物III通過氧化反應將伯醇氧化成醛得到化合物IV，反應如下：

將化合物IV通過磷葉立德反應得到化合物V，反應如下：

將化合物V通過光延反應得到化合物VI，反應如下：

將化合物VI在酸性條件下水解成氨基，對氨基用酸酐進行保護然后堿性 環境下酯水解成羧基最終得到化合物，反應如下：