[發明專利]一種NHTD的合成方法

有效

• 申請號: 202010171191.3
• 申請日: 2020-03-12
• 公開（公告）號: CN111362894B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 謝瑩;姚和權;梁麗嫻;姚小軍;劉良;李宣儀
• 申請（專利權）人: 澳門科技大學;中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/91
• 分類號: C07D307/91;A61K31/343;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 俞梁清

本發明屬于醫藥領域，公開了一種NHTD的合成方法，包括以下步驟：(1)將化合物I與化合物II反應合成化合物III；(2)在鹵化鋅作催化劑的條件下，化合物III與叔丁基氯經取代反應制得化合物IV；(3)在堿的作用下，化合物IV與氯甲基甲醚發生反應，制得化合物V；(4)將化合物V與正丁基鋰、二甲基甲酰胺進行反應，制得化合物VI；(5)化合物VI在酸性條件下反應生成化合物VII；(6)化合物VII與化合物VIII進行縮合制得化合物IX，即NHTD。該合成方法具有原料便宜易得，反應條件溫和，反應路線短，合成產率高、環境污染低的優點，適宜工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種NHTD的合成方法。

背景技術

肺癌是世界范圍內患病率和死亡率最多的惡性腫瘤，也是目前最嚴重的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌病例的85％。到目前為止，許多驅動基因已經確定，其中包括KRAS，EGFR，ALK，ROS1，且非小細胞肺癌是所有實體瘤中由單基因驅動突變致癌比例最高的，這使得NSCLC成為絡氨酸受體激酶靶向小分子研發的熱點，包括EGFR，ALK等都有多個靶向藥物獲得FDA的批準。在這些致癌基因中，KRAS在肺癌中的突變比例最高，占了肺癌的30％，因此突變的KRAS蛋白已經被廣泛認定為潛在的抗癌靶點。

研究還表明磷酸二酯酶δ(PDEδ)可以選擇性識別尼基化的KRAS蛋白，從而對KRAS的膜定位產生調節。PDEδ可調節KRAS在細胞質膜的動態穿梭，因此通過敲低PDEδ的表達可介導下調KRAS信號通路。特別的是，PDEδ包含有一個深疏水口袋，能夠結合法尼酰基化蛋白的脂質部分，尤其是KRAS。因此，干擾PDEδ與KRAS的結合可以實現破壞KRAS功能的作用。

而NHTD正是一種新型的PDEδ抑制劑，其中文名稱為(E)-N’-(((3-(叔丁基)-2-羥基-6,7,8,9-四氫二苯并[b，d]呋喃-1-基)亞甲基)-2,4-二羥基苯甲酰肼，其可以選擇性結合至PDEδ的異戊二烯基結合口袋，誘導細胞內源性KRAS蛋白的無規則內膜分布，并且降低KRAS-GDP到KRAS-GTP轉變。此外，NHTD還抑制致癌KRAS下游信號傳導途徑，抑制含有KRAS突變的肺癌細胞增殖和誘導細胞凋亡，具有抑制腫瘤生長的作用。

現有技術中尚未公開NHTD的合成方法，針對此現狀，希望提供一種合成路線短，反應條件溫和且成本可控的NHTD合成方法。

發明內容

本發明旨在至少解決上述現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出一種NHTD的合成方法，該合成方法具有原料便宜易得，反應條件溫和，反應路線短，合成產率高、環境污染低的優點，適宜工業化生產。

一種用于制備NHTD的化合物VI，所述化合物VI的制備方法包括以下步驟：將化合物V與正丁基鋰、二甲基甲酰胺進行反應，制得化合物VI；

一種NHTD的合成方法，包括以下步驟：

(1)將化合物I與化合物II反應合成化合物III；

(2)在鹵化鋅作催化劑的條件下，化合物III與叔丁基氯經取代反應制得化合物IV；

(3)在堿的作用下，化合物IV與氯甲基甲醚發生反應，制得化合物V；

(4)將化合物V與正丁基鋰、二甲基甲酰胺進行反應，制得化合物VI；

(5)化合物VI在酸性條件下反應生成化合物VII；

(6)化合物VII與化合物VIII進行縮合制得化合物IX，即NHTD；