[發明專利]一種NHTD的合成方法

有效

• 申請號: 202010171191.3
• 申請日: 2020-03-12
• 公開（公告）號: CN111362894B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 謝瑩;姚和權;梁麗嫻;姚小軍;劉良;李宣儀
• 申請（專利權）人: 澳門科技大學;中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/91
• 分類號: C07D307/91;A61K31/343;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 俞梁清

1.一種用于制備NHTD的化合物VI，其特征在于，所述化合物VI的制備方法包括以下步驟：將化合物V與正丁基鋰、二甲基甲酰胺進行反應，制得化合物VI；

2.一種NHTD的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將化合物I與化合物II反應合成化合物III；

(2)在鹵化鋅作催化劑的條件下，化合物III與叔丁基氯經取代反應制得化合物IV；

(3)在堿的作用下，化合物IV與氯甲基甲醚發生反應，制得化合物V；

(4)將化合物V與正丁基鋰、二甲基甲酰胺進行反應，制得化合物VI；

(5)化合物VI在酸性條件下反應生成化合物VII；

(6)化合物VII與化合物VIII進行縮合制得化合物IX，即NHTD；

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)的反應條件為：在0至-10℃條件下，以苯、二甲苯、氯仿、正己烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的至少一種作為反應溶劑，使化合物I與化合物II發生反應，攪拌，過濾收集沉淀物。

4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)的反應條件為：反應溫度為0至-10℃，反應溶劑為苯、二甲苯、氯仿、正己烷、環己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚或二甲亞砜中的至少一種，反應攪拌時間為0.5-2h。

5.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述堿選自氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉中的至少一種。

6.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)的反應條件為：在保護氣條件下，將正丁基鋰加到中間體V的無水四氫呋喃溶液中，繼續在0至-10℃下攪拌1-2h；再加入二甲基甲酰胺，20-25℃下反應3h。

7.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述保護氣選自氬氣、氦氣、氖氣、氪氣、氙氣或氡氣中的至少一種。

8.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟(6)的反應條件為：以乙醇作為反應溶劑，加入化合物VII、化合物VIII和吡咯烷，在保護氣下回流過夜；將反應混合物減壓蒸餾后，加入弱酸使產物沉淀，所述弱酸不與化合物VIII發生反應。