[發(fā)明專利]一種咪唑類抗病毒化合物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010169578.5
• 申請(qǐng)日: 2020-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN111303039A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪春節(jié);王月;顧夢(mèng)婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鹽城師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D233/56
• 分類號(hào): C07D233/56;C07C67/347;C07C69/76;B01J31/02
• 代理公司: 深圳紫晴專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44646
• 代理人: 張世靜

本發(fā)明涉及一種咪唑類抗病毒化合物的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本方法以1,3?二(2,4?二氯)苯基?2?丙炔?1?醇與聯(lián)烯酸甲酯為起始原料，經(jīng)過串聯(lián)環(huán)化、還原、上保護(hù)基、親核取代四步反應(yīng)得到咪唑類抗病毒化合物。本發(fā)明所用原料、催化劑來源廣泛且無需昂貴的金屬催化劑；反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品收率好，有利于咪唑類抗病毒活性化合物的規(guī)模化合成。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種具有抗病毒活性的咪唑類衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

抗病毒藥物是一類用于預(yù)防和治療病毒感染的化合物。在體外可抑制病毒復(fù)制酶，在感染細(xì)胞或動(dòng)物體抑制病毒復(fù)制或繁殖，在臨床上可有效治療病毒病。而咪唑類衍生物常表現(xiàn)出抗病毒活性，Wodrich, Harald; Chevet, Eric; Van de Weghe, Pierre等在WO 2018178167中報(bào)道了一種咪唑類衍生物（式1）的合成方法及抗病毒活性研究。但合成反應(yīng)需要五步，且需要使用昂貴的金屬催化劑。鑒于目前抗病毒活性化合物在醫(yī)藥開發(fā)和臨床治療中的需求，如果能研發(fā)出一條反應(yīng)步驟短、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的咪唑類抗病毒化合物，將有著重要的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

式 1

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種咪唑類抗病毒化合物的合成方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)解決方案為：（1）以吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽和二苯基甲基膦為共催化體系，加熱條件下在甲苯中實(shí)現(xiàn)1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇與聯(lián)烯酸甲酯間的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，得到2,4-二芳基苯甲酸甲酯；（2）以氫化鋁鋰和四氫呋喃組成的還原體系，室溫下將2,4-二芳基苯甲酸甲酯還原成2,4-二芳基苯甲醇；（3）室溫條件下，在二氯甲烷中利用三乙胺和對(duì)甲苯磺酰氯將2,4-二芳基苯甲醇中的羥基轉(zhuǎn)化成易離去基團(tuán)；（4）以丙酮為溶劑、碳酸鉀為堿，在加熱條件下利用咪唑做親核試劑，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)咪唑類抗病毒化合物的制備。

本發(fā)明合成步驟中所用到的試劑及原料市場(chǎng)上均有售。

本發(fā)明所用的1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇與聯(lián)烯酸甲酯間的摩爾比為1:1~1.3。

本發(fā)明所用的催化劑PPTS和Ph₂PMe的用量為5-20 mol%。

本發(fā)明所用的還原劑氫化鋰鋁的用量為1.1~1.5當(dāng)量。

本發(fā)明所用的對(duì)甲苯磺酰氯的用量為1.1~1.5當(dāng)量。

本發(fā)明所用的咪唑的用量為1.0~1.3當(dāng)量。

本發(fā)明所依據(jù)的化學(xué)反應(yīng)原理如下：

依據(jù)本發(fā)明提供的一種制備咪唑類抗病毒化合物的新方法，其技術(shù)關(guān)鍵是采用吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽和二苯基甲基膦共催化1,3-二(2,4-二氯)苯基-2-丙炔-1-醇與聯(lián)烯酸甲酯間的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)為：（1）所用原料、催化劑來源廣泛，制備方便；（2）無需昂貴的金屬催化劑；（3）反應(yīng)步驟短，有利于規(guī)模工業(yè)化發(fā)展。經(jīng)串聯(lián)環(huán)化、還原、上保護(hù)基、親核取代四步反應(yīng)，總收率在78%以上。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，其目的是能夠更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。但是實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)做出的改進(jìn)和調(diào)整也應(yīng)屬于本發(fā)明的權(quán)利和保護(hù)范圍。

實(shí)施例1