[發(fā)明專利]一種右雷佐生中間體及雜質(zhì)的分離檢測方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010169033.4 | 申請日： | 2020-03-12 |
| 公開（公告）號： | CN113390971B | 公開（公告）日： | 2022-11-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王輝;朱少璇;管璐晗;萬平安;劉佳;徐成;趙冬梅;何清 | 申請（專利權(quán)）人： | 廣東中潤藥物研發(fā)有限公司 |
| 主分類號： | G01N30/02 | 分類號： | G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34;G01N30/86 |
| 代理公司： | 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205 | 代理人： | 薛建強(qiáng) |
| 地址： | 510530 廣東省廣州市高新技*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 右雷佐生 中間體 雜質(zhì) 分離 檢測 方法 | ||
本發(fā)明提供一種右雷佐生中間體及雜質(zhì)的分離檢測方法，包括如下步驟：(1)用稀釋劑稀釋含有中間體和雜質(zhì)的右雷佐生，得試樣溶液；(2)用高效液相色譜儀檢測試樣溶液，高效液相色譜儀的色譜柱為CAPCELL PAK ADME色譜柱。本發(fā)明所述的分離檢測方法，能夠?qū)⒂依鬃羯虚g體M2、中間體M1及雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E和雜質(zhì)F進(jìn)行有效分離，各峰之間可以實現(xiàn)良好的基線分離，當(dāng)流動相流速或色譜柱柱溫控制恰當(dāng)時，大部分中間體和雜質(zhì)的峰分離度均大于3.0，整體分離度高，從而可以有效控制右雷佐生及其中間體的質(zhì)量。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種右雷佐生中間體及雜質(zhì)的分離檢測方法。
背景技術(shù)
右雷佐生(Dexrazoxane，DEX)，化學(xué)名為(S)-4，4-(1-甲基-1，2-乙二基)雙-2，6-哌嗪二酮，是消旋雷佐生的D-異構(gòu)體，也是螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)的親酯性環(huán)狀衍生物，臨床上用作化學(xué)保護(hù)劑，主要用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性。其結(jié)構(gòu)式如(I)所示：
右雷佐生合成涉及成酸，成酯等多步反應(yīng)，其中M2(四乙酸)及M1(四乙酯)均為其中間體產(chǎn)物，另外，其余為API降解雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)式如下：
本品僅具有末端吸收，除M1中間體及其相關(guān)雜質(zhì)極性略小，其他中間體及雜質(zhì)極性均很大，存在分析檢測困難。專利CN104177301A、WO2007062076A2公開了右雷佐生的制備方法，純度檢測部分披露了分析方法為等度洗脫，目的是檢測粗品中右雷佐生的含量，無法檢測中間體等雜質(zhì)；專利CN108226309A公開的右雷佐生色譜分析方法采用反相C18色譜柱，梯度洗脫，優(yōu)選方法實施例1只能檢測分析3種雜質(zhì)，實施例2-9在采用的色譜柱和梯度洗脫條件與實施例1相同，其他色譜條件微調(diào)的情況下，卻無法做到3種雜質(zhì)有效分離，因此分離雜質(zhì)數(shù)量少，重現(xiàn)性差，且實施例1的柱溫只有15℃；陳祥峰等在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2018:49(9)中報道了右雷佐生的檢測分析采用HPLC歸一化法，但工藝雜質(zhì)A、B均未檢出，柱溫同樣非常低，不利于日常操作。
現(xiàn)有技術(shù)對右雷佐生雜質(zhì)分離能力弱，分離雜質(zhì)數(shù)量少，重現(xiàn)性差，色譜條件要求苛刻如柱溫低等，不利于日常操作。本領(lǐng)域急需一種新的右雷佐生分析方法，能夠簡便、高效、準(zhǔn)確的檢測分析右雷佐生原料藥或者制劑中的有關(guān)物質(zhì)，從而更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種右雷佐生中間體及雜質(zhì)的分離檢測方法，能夠簡單、快捷、準(zhǔn)確地分離檢測出右雷佐生及反應(yīng)過程中各種雜質(zhì)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
一種右雷佐生中間體及雜質(zhì)的分離檢測方法，包括如下步驟：
(1)用稀釋劑稀釋含有中間體和雜質(zhì)的右雷佐生，得試樣溶液；
(2)用高效液相色譜儀檢測試樣溶液，高效液相色譜儀的色譜柱為CAPCELL PAKADME色譜柱。
優(yōu)選的，上述稀釋劑為磷酸溶液。
優(yōu)選的，上述試樣溶液的質(zhì)量濃度為0.5～2.5mg/mL，優(yōu)選為2mg/mL。
優(yōu)選的，上述高效液相色譜的條件為：
流動相：A相：甲醇-磷酸；B相：乙腈-磷酸；
洗脫方式：梯度洗脫。
優(yōu)選的，上述流動相的流速為0.9～1.1mL/min，優(yōu)選為1.0mL/min。
優(yōu)選的，上述試樣溶液的進(jìn)樣量為0.1μL～20μL，優(yōu)選為10μL。
優(yōu)選的，上述色譜柱的柱溫為20℃～30℃，優(yōu)選為25℃。
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