[發(fā)明專利]兩種高純度丁酸氯維地平雜質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010166005.7
• 申請(qǐng)日: 2020-03-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111423362A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任業(yè)明;段崇剛;趙思太;鮮婧;孫謙;劉宜輝;龔艷艷;樊志萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省藥學(xué)科學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D211/90
• 分類號(hào): C07D211/90
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及兩種丁酸氯維地平雜質(zhì)4?(2,4?二氯苯基)?1,4?二氫?2,6?二甲基?3,5?吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯(I)和4?(3,4?二氯苯基)?1,4?二氫?2,6?二甲基?3,5?吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯(II)的制備方法。通過(guò)對(duì)丁酸氯維地平雜質(zhì)的制備，為丁酸氯維地平的質(zhì)量研究提供雜質(zhì)對(duì)照品。I：R1＝Cl，R2＝H；II：R1＝H，R2＝Cl。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體來(lái)講，涉及兩種丁酸氯維地平制備過(guò)程中的雜質(zhì)4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯和4-(3,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯的制備方法。

背景技術(shù)

丁酸氯維地平(clevidipinebutyrate)，是一種新型經(jīng)脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，選擇性抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流。由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，劑型為注射乳劑。其化學(xué)名為4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，結(jié)構(gòu)式如下，與目前許多經(jīng)脈注射經(jīng)腎和(或)肝代謝的抗高血壓不同，本品起效快，消除也快，不在體內(nèi)蓄積，毒副作用小，主要用于治療口服無(wú)效或不易口服的嚴(yán)重高血壓，以及心臟手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等手術(shù)后血壓控制。丁酸氯維地平結(jié)構(gòu)如下：

目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的丁酸氯維地平的合成工藝路線較多，通過(guò)對(duì)丁酸氯維地平的合成文獻(xiàn)，曹秀芝2010年發(fā)表于中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志的《氯維地平的合成》，陳紀(jì)2012年發(fā)表于中國(guó)新藥雜志的《丁酸氯維地平的合成》，趙華堂2013年發(fā)表于精細(xì)化工中間體的《抗高血壓藥丁酸氯維地平的合成研究》等的研究發(fā)現(xiàn)，不管采取哪種合成工藝路線均以2,3-二氯苯甲醛為起始原料，而2,3-二氯苯甲醛中含有2,4-二氯苯甲醛或3,4-二氯苯甲醛兩種雜質(zhì)，在后續(xù)的反應(yīng)中可分別生成4-(2,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯和4-(3,4-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯丁酰氧基甲酯兩種丁酸氯維地平的雜質(zhì)。所以對(duì)丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)的研究是十分必要的。結(jié)果如下所示：

發(fā)明內(nèi)容

為了提高地酸氯維地平的質(zhì)量，降低臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明提供了兩種制備高純度丁酸氯維地平雜質(zhì)的方法，對(duì)丁酸氯維地平的質(zhì)量研究做出貢獻(xiàn)。

本發(fā)明提供了兩種高純度丁酸氯維地平雜質(zhì)的方法，其優(yōu)勢(shì)在于，該方法采用的原料及試劑均廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，無(wú)高溫高壓等特殊要求，制得的丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)純度達(dá)到99.5％以上。

本發(fā)明提供了兩種制備高純度丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：

第一步：以式(1)化合物(2,4-二氯苯甲醛或3,4-二氯苯甲醛)和乙酰乙酸甲酯在異丙醇、乙酸和哌啶混合溶液中經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)生成式(2)化合物[(2-(2,4-二氯亞芐基)-乙酰乙酸甲酯或2-(3,4-二氯亞芐基)-乙酰乙酸甲酯]；

第二步：式(2)化合物和3-氨基-巴豆酸氰乙基酯在乙醇中經(jīng)Michael環(huán)合生成式(3)化合物[4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯或4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯]；

第三步：式(3)化合物在氫氧化鈉和丙酮中經(jīng)選擇性水解生成式(4)化合物[4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯或4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯]；

第四步：式(4)化合物在乙腈和碳酸鉀的混合溶液中與丁酸氯甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)生成目標(biāo)化合物(I、II)；