[發(fā)明專利]兩種高純度丁酸氯維地平雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010166005.7
• 申請(qǐng)日: 2020-03-11
• 公開（公告）號(hào): CN111423362A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任業(yè)明;段崇剛;趙思太;鮮婧;孫謙;劉宜輝;龔艷艷;樊志萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省藥學(xué)科學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D211/90
• 分類號(hào): C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.兩種丁酸氯維地平雜質(zhì)(Ⅰ)和(II)的制備方法，其特征在于，通過以下步驟：

第一步：以式(1)化合物(2,4-二氯苯甲醛或3,4-二氯苯甲醛)和乙酰乙酸甲酯在異丙醇、乙酸和哌啶混合溶液中經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)生成式(2)化合物[(2-(2,4-二氯亞芐基)-乙酰乙酸甲酯或2-(3,4-二氯亞芐基)-乙酰乙酸甲酯]；

第二步：式(2)化合物和3-氨基-巴豆酸氰乙基酯在乙醇中經(jīng)Michael環(huán)合生成式(3)化合物[4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯或4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯氰乙基酯]；

第三步：式(3)化合物在氫氧化鈉和丙酮中經(jīng)選擇性水解生成式(4)化合物[4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯或4-(3,4-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯]；

第四步：式(4)化合物在乙腈和碳酸鉀的混合溶液中與丁酸氯甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)生成目標(biāo)化合物(I、II)；

第五步：丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)粗品采用甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑與丙酮的混合溶劑，回流溶清，活性炭脫色，降溫至0℃析晶1小時(shí)，得到丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)純品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)的制備方法，其特征在于，經(jīng)過如下步驟：

第一步：縮合反應(yīng)，式(1)化合物和乙酰乙酸甲酯在溶劑異丙醇中以乙酸和哌啶為催化劑，先在加熱到40℃反應(yīng)5小時(shí)，降溫至10℃攪拌析晶1h，過濾，冷異丙醇洗滌，得白色固體式(2)化合物；

第二步：環(huán)合反應(yīng)，式(2)化合物和3-氨基巴豆酸氰乙基酯以乙醇為溶劑回流反應(yīng)9h，加活性炭脫色15分鐘，熱濾，放冷析晶，得淡黃色固體式(3)化合物；

第三步：水解反應(yīng)，式(3)化合物在丙酮和氫氧化鈉水溶液，先在20～30℃反應(yīng)4.5h，加水稀釋反應(yīng)液，再用二氯甲烷洗滌，水溶液在冰水冷卻下，滴加鹽酸溶液調(diào)pH至5-6，再攪拌半小時(shí)，過濾，得淡黃色固體式(4)化合物；

第四步：酯化反應(yīng)，式(4)化合物和丁酸氯甲酯在無水碳酸鉀和乙腈中回流反應(yīng)6h，熱濾除去無機(jī)鹽，濾液加乙醇/水后，室溫反應(yīng)8h，過濾，異丙醇/水混合溶液洗滌濾餅，得白色固體丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)粗品；

第五步：丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)粗品，用乙醇/丙酮(2:1)混合溶劑加熱回流溶解，降溫至0℃，攪拌30分鐘，析出白色固體丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)純品。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)的制備方法，其特征在于，步驟如下：

以式(1)化合物(2,4-二氯苯甲醛或3,4-二氯苯甲醛)為起始原料，取該化合物(57.8g)加入250ml反應(yīng)瓶中，加入異丙醇(100ml)溶解，再分別加入乙酰乙酸甲酯(38.3g)、乙酸(1.1g)和哌啶(1.7g)，加畢，混合溶液加熱至40℃攪拌5小時(shí)，降溫至10℃，出現(xiàn)大量固體，再攪拌析晶1h，過濾，冷異丙醇洗滌，得白色固體式(2)化合物：60.3g；

將上步得到的式(2)化合物加入500ml反應(yīng)瓶中，加乙醇(200ml)溶解，再加入3-氨基巴豆酸氰乙基酯(34g)，加熱至回流反應(yīng)9h，加活性炭脫色15分鐘，熱濾，濾液降溫至0℃析晶，得淡黃色固體式(3)化合物：58.7g；

將上步得到的式(3)化合物加入3000ml反應(yīng)瓶中，加入丙酮(500ml)，降溫至10～20℃，滴加氫氧化鈉水溶液(17g/350ml)，滴畢，在20～30℃下反應(yīng)4.5h，加水(1000ml)稀釋反應(yīng)液，再用二氯甲烷(200ml)洗滌，水溶液在冰水冷卻下，滴加鹽酸溶液調(diào)pH至5-6，再攪拌30分鐘，過濾，得淡黃色固體式(4)化合物:48.2g；

將上步得到的式(4)化合物1000ml反應(yīng)瓶中，加入乙腈(288ml)溶解，再加入無水碳酸鉀(18gl)、丁酸氯甲酯(27g)，加熱回流反應(yīng)6h，過濾，濾液用乙醇/水(100ml/200ml)稀釋，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，乙醇/水(50ml/150ml)洗滌濾餅，得丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)粗品39.5g；

丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)粗品加入250ml反應(yīng)瓶中，加乙醇/丙酮混合溶劑(2:1，117ml)加熱回流溶解，活性炭脫色15分鐘，降溫至0℃析晶30分鐘，析出白色固體丁酸氯維地平雜質(zhì)(I、II)純品35.1g。