[發明專利]一種非紅細胞凝集的抗PD-L1/CD47雙特異抗體及其在抗腫瘤治療中的應用

有效

• 申請號: 202010163955.4
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372449B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 嚴景華;史瑞;譚曙光;高福;馬素芳
• 申請（專利權）人: 中國科學院微生物研究所
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 高麗娜;張瑩

本發明涉及一種非紅細胞凝集的抗PD?L1/CD47雙特異抗體及其在抗腫瘤治療中的應用。具體地，本發明提供一種抗PD?L1/CD47雙特異抗體或其抗原結合片段，其能夠特異性結合PD?L1和CD47分子，結合之后能夠同時阻斷PD?L1與PD?1以及CD47與SIRPα的結合，進一步活化T細胞和巨噬細胞達到抗腫瘤等生物學效應，同時該抗體不引起紅細胞凝集。

技術領域

本發明屬于醫學領域，具體涉及一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段特異性識別程序性死亡分子1配體I型(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)和人分化簇47(Cluster of Differentiation，CD47)，能夠作為免疫活化物刺激機體的免疫反應，從而產生抗腫瘤等疾病的作用效果，同時該抗體不引起紅細胞凝集。

背景技術

2011年，癌癥超過心臟病，成為全球第一大死亡原因。WHO在2013年12月公布，全球每年新增癌癥患者數已經超過1400萬名，這與2008年的統計結果1270萬人相比，人數大幅增加。同期，癌癥患者的死亡人數也有所增加，從過去的760萬人增加到820萬人。2013年免疫抗癌療法被Science雜志評為年度10大科技突破之首，自此之后，腫瘤免疫療法研究不斷獲得突破性進展，其臨床應用也取得了巨大成功，是當前腫瘤治療研究領域最具前景的治療手段，有望成為繼手術、放化療方法后的新的常規治療方法。

在20世紀80年代早期，Allison及其他研究者確定了在T細胞表面負責識別抗原的αβT細胞受體(TCR)的基因結構。80年代后期，Boone、Rosenberg、Old等人研究分別發現，不同腫瘤病人體內均存在一些腫瘤特異性抗原，能夠被T細胞所識別并特異性殺傷腫瘤細胞，使得腫瘤免疫治療的希望重新燃起，大量研究致力于腫瘤治療性疫苗的研究和開發。然而，Schwartz等人研究發現，僅有TCR信號并不足以激活抗原特異性T細胞，T細胞的激活還需要其他分子的參與，也就是所謂第二信號“共刺激分子”的協同作用。同時研究發現，只有特定的抗原遞呈細胞(APCs)才能夠表達共刺激分子，而大多數細胞，包括腫瘤細胞，并不能夠提供共刺激分子信號。在20世紀90年代早期，Allison等發現了CD28分子，能夠提供T細胞激活所需要的第二信號。之后Linsley等人研究發現表達在APCs細胞表面的B7分子是CD28分子的配體，而Allison等通過小鼠模型研究，經過改造后能夠表達B7分子的腫瘤細胞能夠被小鼠免疫系統迅速清除。因此，腫瘤細胞B7分子表達的缺失可能是機體不能夠有效激發T細胞免疫的重要因素。