[發明專利]一種青蒿素B聚合物膠束制劑及其制備與表征方法

在審

• 申請號: 202010163837.3
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN111346055A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 于榮敏;姚清艷;朱建華
• 申請（專利權）人: 于榮敏
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/19;A61K31/365;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種青蒿素B聚合物膠束制劑及其制備與表征方法，制劑所用原料為青蒿素B，輔料為由不同比例的聚乙二醇和聚乳酸聚合而成的兩親性嵌段共聚物。本發明采用薄膜水化法制備青蒿素B聚合物膠束制劑，制備工藝簡單。所得制劑可以增溶疏水性的青蒿素B化合物，且均一性好、包封率高，由其體外釋放度研究可知該膠束制劑相對于單純原料藥存在一定緩釋作用。此外，該制劑與其他青蒿素B制劑及傳統技術方案制備所得的其他類藥物制劑相比具有穩定性好、安全性高等明顯的優勢，在青蒿素B緩釋制劑及其在抗腫瘤藥物制劑中的應用前景廣泛。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，主要涉及一種青蒿素B聚合物膠束制劑及其制備方法，同時還涉及一些與其制劑學性質相關的表征方法。

背景技術

青蒿素B是從菊科植物黃花蒿中提取分離得到的一種倍半萜內酯類化合物，屬于青蒿素類化合物。近年來，相關研究表明青蒿素類藥物除抗瘧作用外，在抗炎、抗菌、抗病毒和抗腫瘤等方面也具有潛在的藥理活性。目前，該類藥物已上市的劑型主要有片劑、栓劑、注射劑、膠囊劑等傳統制劑。由于這些采用傳統制劑技術制備所得的藥物劑型在進入到體內后無法起到較好的保護藥物的作用，所以藥物通常會在進入體內后短時間內被代謝，這對于半衰期較短的青蒿素類藥物的開發利用而言，無疑是一個很大的挑戰。為了解決這些問題，研究者們通常會采用一些現代藥物制劑技術將藥物先制備成納米粒、膠束、脂質體、微乳液等納米制劑，再輔以注射等常規手段來進行給藥。

在過去的幾十年中，納米制劑已經成為了一類多功能的藥物載體，尤其適用于疏水性藥物的包載和靶向輸送。但在實際應用中，通常會因為藥物化學結構或性質的特殊性，使制得的納米制劑粒徑過大或包封率太低。肖海華等(CN 109675048A)采用透析法以mPEG-DSPE為載體包載LGC12修飾的青蒿琥酯制備納米粒并對其進行了表征。結果表明所得納米粒制劑粒徑約為205nm，包封率只有27.56％。粒徑較大的納米粒靶向特性和物理穩定性較差。因此該專利報道的制劑及其方法安全性較差，原料利用率低。

現有研究表明，聚合物膠束小粒徑的納米特性，使藥物能夠通過高滲透性和強滯留效應(EPR)的被動機制靶向定位到腫瘤部位。聚合物膠束是指兩親性嵌段共聚物在水性介質中自組裝形成穩定的核-殼型結構，通常由兩親嵌段共聚物的疏水嵌段聚集形成內核，親水嵌段形成外殼。其內核可作為疏水藥物的貯庫，從而起到使藥物溶解性增加、穩定性增強、生物利用度提高的作用，而外殼可以保護藥物不被體內的網狀內皮系統吞噬消除。此外，聚合物膠束還具有靶向緩釋能力，在細胞和動物實驗中都展現出良好的緩釋抗腫瘤作用。聚合物膠束的這些特性，可滿足緩釋給藥的需求，具有比其他納米載體更為廣闊的發展前景。迄今為止，國內外尚未見到青蒿素B聚合物膠束相關的任何報道。因此，本發明擬通過對現有的技術方案加以改進，將其應用于對光、熱均不穩定，酸、堿性條件下易水解的青蒿素B的制劑制備，以避免上述問題。

發明內容

本發明主要提供了一種注射用青蒿素B聚合物膠束制劑及其制備與表征方法，其主要目的在于從制劑學的角度提高青蒿素B在水中的溶解度，延長其在體內作用的半衰期。

本發明涉及一種青蒿素B聚合物膠束制劑的制備方法，其特征在于所述制備方法的步驟為：

①溶解：取100mg的青蒿素B原料與3.3g的mPEG-PDLLA輔料，加入33.0g無水甲醇使其完全溶解；

②成膜：將步驟①所述混合溶液用旋轉蒸發儀于45℃下減壓旋蒸60min，使有機溶劑蒸干后得膠狀物；

③水化：往步驟②所得膠狀物中加入66.0g的注射用水，然后于25℃下繼續旋蒸至膠狀物全部溶解得膠束溶液，時間約60min；

④凍干：將步驟③所得膠束溶液經0.22μm濾膜過濾除菌后放入凍干機中凍干24h后出箱得青蒿素B聚合物膠束凍干粉針劑。

步驟①中所述原料藥為青蒿素B。