[發明專利]一種黃體酮乳劑型注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202010163625.5
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN111346054A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 趙謙;翁偉宇;黃建明;郝越;梁婷婷
• 申請（專利權）人: 上海圖琺醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/57;A61K47/14;A61K47/44;A61P15/00;A61P15/06;A61P7/04;A61P15/12
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

一種黃體酮乳劑型注射劑，包含黃體酮、油脂性溶劑與注射用水，其中，所述油脂性溶劑為注射用油和苯甲酸芐酯的混合物，并且，所述注射用油與所述苯甲酸芐酯的質量比為1:5～5:1。本發明所述的黃體酮乳劑型注射劑中，黃體酮溶解性極好，可大大減少油脂性溶劑的用量，極大緩解油針注射引發的不良反應。同時，本發明所述的黃體酮乳劑型注射劑的藥物包封率高，長期放置后藥物不析出。

技術領域

本發明涉及制藥領域，特別涉及一種黃體酮乳劑型注射劑。

背景技術

黃體酮(Progesterone，又稱孕酮、黃體素)是卵巢黃體分泌的天然孕激素，化學名為孕留-4-烯-3，20-二酮，分子式為C₂₁H₃₀O₂，分子量314.47，CAS號為57-83-0。黃體酮為白色或類白色的結晶性粉末，無臭，無味；在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。

黃體酮的藥理作用主要為：(1)月經周期后期促使子宮內膜分泌，內膜增厚，以利受精卵著床，并降低子宮肌肉興奮度，保證妊娠的安全進行；(2)與雌激素共同作用，促進乳腺腺泡的生長，為產乳作準備；(3)抑制垂體前葉促黃體生成激素的釋放，使卵泡不能發育成熟，抑制排卵。黃體酮在臨床上可用于月經失調、閉經、先兆流產和習慣性流產、功能失調性子宮出血、黃體功能不足、經前期綜合征及圍絕經期的激素替代治療等。

目前國內上市的黃體酮單方制劑及規格有：注射劑(5、10、20mg/1mL，50mg/2mL)、膠囊(100mg)、軟膠囊(50、100、200mg)、陰道栓劑(25mg)和陰道緩釋凝膠(8％/90mg)。這些上市制劑涉及的給藥途徑有：肌肉注射、口服和陰道粘膜給藥。黃體酮肌肉注射液的療效確切，價格低廉，是人類輔助生殖技術黃體支持的傳統用藥。黃體酮口服給藥存在嚴重的肝首過效應，生物利用度低(10％)，不推薦用于輔助生殖技術中。陰道給藥與肌肉注射的藥效相同，子宮局部藥物濃度高，全身的不良反應較少，但黃體期陰道出血的發生率高，且價格昂貴。由此可見，從藥效和經濟性的角度來看，肌肉注射仍是黃體酮較理想的給藥途徑。

然而，現有的黃體酮肌肉注射液也存在著一些缺陷，如：(1)注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬結，偶發局部無菌膿腫，形成的局部硬結、無菌膿腫的吸收消退需較長時間；(2)注射液粘度較大，在使用注射器吸取及注射時有一定的阻力，易回滲；(3)需在醫院注射，患者順應性較差。黃體酮肌肉注射液的缺陷與產品配方有很大關系。黃體酮為脂溶性物質，現有注射劑是以大豆油為溶劑配成的油溶液型注射液(俗稱油針)，故使用時常出現前面提及的諸如注射疼痛、形成硬結、注射不便等問題。

為克服黃體酮現有肌肉注射液的不足，研究者進行了多種嘗試。已公開的期刊論文和專利中涉及黃體酮注射劑的新品種或新技術包括：亞微乳注射劑(CN101152186B)、脂微球注射液(CN106074383A)、環糊精(或羥丙基環糊精)包合物的水溶液型注射液(CN109381424A、CN106727288A、CN1517091、CN104857522A)、混懸型注射液(CN107198677A、CN107441039A)、納米晶注射劑(CN109223722A)、聚合物納米粒或微球注射劑(CN107441061A、CN107157956A)。其中，納米粒或微球注射劑的處方和工藝復雜，生產難度大；納米晶或混懸型注射液中由于黃體酮的水溶性過低，可能導致藥物無法從注射部位有效釋放，且不溶性藥物長期堆積可能引發不良反應；環糊精包合物中用到的環糊精或羥丙基環糊精有一定的腎毒性，并可能致癌，使用宜慎重。相對而言，微乳或脂微球這類的乳劑型注射液可能是一種比較理想的替代制劑。