[發明專利]一種奧希替尼一水合物新晶型

有效

• 申請號: 202010162501.5
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372331B
• 公開（公告）日: 2023-09-12
• 發明（設計）人: 翟立海;黃超;張紀云;郭立紅;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機藥物晶型技術領域，公開了一種奧希替尼一水合物新晶型。本發明奧希替尼一水合物新晶型，使用Cu?Kα輻射，以2θ表示的X射線衍射譜圖在5.9±0.2°、7.3±0.2°、9.1±0.2°、11.2±0.2°、25.2±0.2°、25.41±0.2°處有特征衍射峰。與現有技術相比，本發明提供的晶型制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。而且本發明制備的奧希替尼一水合物新晶型收率、純度高，穩定性和溶出度好。

技術領域

本發明屬于有機藥物晶型技術領域，特別涉及一種奧希替尼一水合物晶型。

背景技術

奧希替尼，其化學名稱為：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，其分子式為：C₂₈H₃₃N₇O₂，分子量為：499.61。結構如式1所示：

奧希替尼是阿斯利康公司研發的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，2015年11月13日美國FDA以加速批準的方式提前批準其上市，奧希替尼也是中國首個獲批的用于EGFR?T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的腫瘤藥物。

對于晚期非小細胞(NSCLC)患者而言，表皮生長因子受體(EGFR)和見間変性淋巴瘤激酶(ALK)突變的靶向治療是現今的標準治療方案。然后，這些藥物的療效一般是很短暫的，9-11個月便會產生耐藥，之所以出現這種情況是因為癌細胞能夠通過突變和改變生長方式來逃避EGFR或ALK抑制劑的治療活性。

阿斯利康公司研發的奧希替尼是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，可用于激活型和抗性突變型EGFR，也就是說，對于晚期非小細胞肺癌患者50％的抗EGFR治療獲得性耐藥是由T790M突變引起的，奧希替尼可使這一挑戰性突變無效。奧希替尼對已有表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。原研公司采用了奧希替尼甲磺酸鹽用于臨床研究。然而甲磺酸鹽存在毒性大、引濕性高且高濕度易潮解的問題，在有選擇的情況下不適合用于成藥。因而開發出生物利用度高、毒性小且適合藥用的其他鹽十分必要。

對于分子結構相同但晶形不同的藥物，其有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化學物理穩定性和溶出度。這些性質可以直接影響原料藥和制劑的處理或生產。因此藥物的多晶型對于藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。

奧希替尼存在多晶型，目前中國專利CN103702990A公開了奧希替尼多晶型A、多晶型B、多晶型C、多晶型D(1水合物)、多晶型E(1.25水合物)、多晶型F(0.25水合物)、多晶型K、奧希替尼甲磺酸鹽的多晶型A和奧希替尼甲磺酸鹽的多晶型B的晶型表征數據和它們的制備方法；另一篇中國專利CN107778295A公開了奧希替尼的1.5水合物及其制備方法。

雖然奧希替尼水合物的晶型已有報道，但仍然迫切需要一種理化性能優異，性質穩定的易于工業化生產的奧希替尼晶型。因為獲得純度優良、具有很確定晶型且重現性極好的該化合物是重要的，其結果是在制劑方面呈現出具有價值的特性，并且足夠穩定以使得它可以長時間儲存。

發明內容

本發明目的在于提供一種奧希替尼一水合物，該一水合物的制備工藝簡單、引濕性和穩定性優良，適于工業化生產。

本發明的具體技術內容如下：

本發明第一方面，提供了一種奧希替尼一水合物新晶型，所述新晶型中奧希替尼與水的摩爾比為1：1。

所述的奧希替尼一水合物新晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ表示的X射線衍射譜圖在5.9±0.2°、7.3±0.2°、9.1±0.2°、11.2±0.2°、25.2±0.2°、25.41±0.2°處有特征衍射峰。