[發明專利]一種伊伐布雷定中間體化合物IV

有效

• 申請號: 202010162487.9
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372273B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 霍領雁;時江華;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種伊伐布雷定中間體化合物IV。本發明制備伊伐布雷定中間體化合物IV的方法包括：將7,8?二甲氧基?1,3,4,5?四氫?苯并氮雜卓?2?酮溶解于有機溶劑中，加入堿攪拌，所得溶液滴入(3?氯?丙基)?甲基?氨基甲酸叔丁酯得化合物IV。本發明提供了一種伊伐布雷定新中間體化合物IV，并提供了一種利用該化合物簡便高效制備伊伐布雷定的新方法，整個合成方法操作簡便、反應收率高、所得產品純度高，更適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種伊伐布雷定中間體化合物IV。

背景技術

伊伐布雷定(ivabradine),化學名3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜-2-酮，首個選擇性特異性IF(控制竇房結內的自發舒張去極化和調節心率)抑制劑，對竇房結有選擇性作用而對心臟內傳導、心肌收縮或心室復極化無作用；2005年10月25日獲歐洲醫藥評審局(EMA)批準上市，商品名為Procoralan，用于治療伴有正常竇性心律，對β受體阻滯劑禁忌或者不能耐受的慢性穩定型心絞痛的對癥治療，結構如下：

目前關于伊伐布雷定及其相關中間體的合成方法逐漸成為各藥企研究的熱點之一。目前主要的合成方法主要是對來自原研公司申請的專利的優化和改進，如中國專利申請CN101851204A以4,5-二甲氧基-1-腈基-苯并環丁烷及7,8-二甲氧基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1,3,4,5-四氫-苯并氮雜卓-2-酮為原料在過渡金屬或鑭系元素鹽的存在下進行反應，再進行還原反應得到消旋的或旋光的伊伐布雷定，反應式如下：

該反應中用到過渡金屬或鑭系元素鹽及金屬催化劑，易造成重金屬污染不適合工業化生產，且用該方法得到的伊伐布雷定收率較低僅有33％。

作為其關鍵中間體的7,8-二甲氧基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1,3,4,5-四氫-苯并氮雜卓-2-酮的合成方法的報道較少，文獻(J.Med.Chem.1991，34(3),942-947)中報道了以3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]氮雜-2-酮及甲胺為原料的合成方法，但該反應需要在高溫下進行，不適合工業化生產：

因此伊伐布雷定制備方法中存在路線長，收率低，純度低，技術要求高，環境污染嚴重，生產成本高等問題；因此為伊伐布雷定成探究一條操作簡便、生產周期較短、收率更高、更適合工業化生產的工藝路線仍然是目前需要解決的問題。

發明內容

為了解決現有技術中伊伐布雷定制備過程雜中路線長、操作繁瑣，收率低，純度低；或技術要求高、環境污染嚴重、生產成本高等問題，本發明提供了一種伊伐布雷定中間體IV，并提供了該化合物的制備方法；以及利用該化合物合成伊伐布雷定的新方法，該方法反應路線短，操作簡便，反應更加溫和、經濟環保且收率高，適于工業化生產。

本發明具體通過如下技術方案實現：

一種如式IV所示伊伐布雷定中間體化合物：

一種伊伐布雷定中間體化合物IV的制備方法，包括如下步驟：室溫下將化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并氮雜卓-2-酮溶解于有機溶劑中，加入堿攪拌，所得溶液滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯得化合物IV：

優選方案，所述堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、二異丙基氨基鋰中的一種或其組合，其中特別優選叔丁醇鉀。