[發明專利]一種坦西莫司的制備方法

在審

• 申請號: 202010161085.7
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372359A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 張貴民;鄭藝;白文欽
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種坦西莫司的制備方法，其特征在于，化合物II即2,2-二(羥甲基)丙酸在堿的作用下與化合物III反應得化合物IV；化合物IV和化合物V即2,4,6-三氯苯甲酰氯在有機堿作用下反應得未分離得化合物VI，未分離化合物VI與化合物VII即西羅莫司反應生成化合物VIII；化合物VIII脫保護得坦西莫司I，其合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備方法包括如下步驟：

(1)將化合物II即2,2-二(羥甲基)丙酸和堿依次加入有機溶劑中，再加入化合物III即1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷，控溫攪拌反應完，得化合物IV；

(2)將化合物IV和第一有機堿溶于有機溶劑中，加入化合物V即2,4,6-三氯苯甲酰氯繼續控溫攪拌反應，檢測反應結束后得未分離得化合物VI，加入化合物VII即西羅莫司及第二有機堿繼續反應得化合物ⅤIII；

(3)化合物VIII溶于有機溶劑中加入催化劑，控溫攪拌反應，TLC檢測反應完畢后，得坦西莫司。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的酸堿可以為二乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鉀中的一種或其組合。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述化合物II、化合物III、堿的投料摩爾比為1:1.1～2.0:2.0～3.0。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氫呋喃中的一種或其組合；反應溫度為0℃～40℃。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述第一有機堿選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺中的一種或其組合。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的第二有機堿選自2,6-二甲基吡啶、4-甲基基吡啶、吡啶、三乙胺中的一種或兩種。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所用的化合物IV、第一有機堿、化合物V、化合物ⅤII、第二有機堿的投料摩爾比為：1:1.1～2.0:1.1～2.0:1.2～2.2:1.5～2.2。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述催化劑選自四丁基氟化銨、甲基三乙基氟化銨、四甲基氟化銨、四乙基氟化銨中的一種或其組合。

10.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述化合物VIII與催化劑的投料摩爾比為1:2.0～5.0。