[發(fā)明專利]一種坦西莫司的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010161085.7
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372359A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;鄭藝;白文欽
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07F7/18
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種坦西莫司的制備方法。本發(fā)明制備方法為2,2?二(羥甲基)丙酸在堿的作用下與化合物1,3?二氯?1,1,3,3?四異丙基二硅氧烷反應(yīng)得化合物2,2,4,4?四異丙基?7?甲基?1,3,5,2,4三噁二硅硅氧烷?7?羧酸；2,2,4,4?四異丙基?7?甲基?1,3,5,2,4三噁二硅硅氧烷?7?羧酸進(jìn)一步和2,4,6?三氯苯甲酰氯在有機(jī)堿作用得2,4,6?三氯苯甲酰氯保護(hù)的三噁二硅硅氧烷酯，該化合物進(jìn)一步與西羅莫司反應(yīng)生成化合物VIII即42位硅氧醚保護(hù)的西羅莫司；化合物VIII在催化劑作用下得坦西莫司。本發(fā)明提供了一種合成坦西莫司的新方法，該方法避免使用危險(xiǎn)化學(xué)試劑，且合成的中間體不會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，以綠色催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)催化劑，反應(yīng)更加溫和、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種坦西莫司的制備方法。

背景技術(shù)

坦西莫司(temsirolimus)，是西羅莫司的衍生物，化學(xué)名為西羅莫司42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]，是mTOR抑制劑類藥物中首個(gè)申請用于治療癌癥的產(chǎn)品由美國惠氏制藥公司研制，2007年5月被FDA通過快速審批通道批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的治療，結(jié)構(gòu)式如下：

目前對坦西莫司合成工藝路線大都以西羅莫司或西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚為主要原料通過與不同保護(hù)基側(cè)鏈反應(yīng)，水解脫掉保護(hù)基得坦西莫司，此類反應(yīng)關(guān)鍵在于側(cè)鏈的選取，如美國專利US5362718、US6277983都報(bào)道了與側(cè)鏈2,4,6-三氯苯甲酰基2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環(huán)-5-酸酐成酯，然后在酸性條件下水解得到坦西莫司，路線如下：

該合成方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)沒有區(qū)域選擇性，合成坦西莫司時(shí)雷帕霉素28-羥基和40-羥基均易酯化，產(chǎn)物分離純化難度大，收率僅為60％～70％。

為了進(jìn)一步解決合成過程中區(qū)域選擇性差問題，中國專利申請CN102796115報(bào)道了以區(qū)域選擇性更高的硅氧醚為保護(hù)基，硅氧醚在酸性條件下水解得坦西莫司，合成路線如下：

該方法雖然提高了42-羥基反應(yīng)的選擇性，但是硅氧醚脫保護(hù)需要在酸性條件下進(jìn)行，雷帕霉素結(jié)構(gòu)在酸性水溶液中易發(fā)生降解反應(yīng)產(chǎn)生雷帕霉素開環(huán)物，降解路線如下：

雷帕霉素開環(huán)物不僅降低了產(chǎn)物的收率而且增加了產(chǎn)物分離的難度。

美國專利US2005234086利用酶催化西羅莫司與烷基保護(hù)的2,2-羥甲基丙酸烯酯反應(yīng)，再脫保護(hù)得到坦西莫司，合成路線如下：

該方法雖然收率較高，但是同樣存在31位與42位活潑羥基的區(qū)域選擇性，難免生成31-酯化雜質(zhì)和31,42-二酯化副產(chǎn)物，并且采用酶催化導(dǎo)致生產(chǎn)成本大大提高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

美國專利US2005033046以苯硼酸保護(hù)2,2-二羥甲基丙酸，與2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐，與西羅莫司或者西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚發(fā)生成酯反應(yīng)，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脫保護(hù)得到坦西莫司，合成路線如下：

該方法采用了高毒的苯硼酸作為側(cè)鏈保護(hù)基，不僅價(jià)格昂貴，而且不符合環(huán)保的要求，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此為坦西莫司合成探究一條區(qū)域選擇性高、操作簡便、生產(chǎn)周期較短、收率更高、更適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線仍然是目前需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中坦西莫司制備過程中區(qū)域選擇性差，收率低，純度低、產(chǎn)物分離困難等問題，本發(fā)明提供了一種坦西莫司的制備方法，該方法反應(yīng)路線短，操作簡便，反應(yīng)更加溫和、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。