[發(fā)明專利]一種坦西莫司中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010161083.8
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372375A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王申;白文欽
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D319/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種坦西莫司中間體的制備方法。本發(fā)明是以2,2,5?三甲基?1,3?二氧六環(huán)?5?羧酸為原料在有機(jī)堿的作用下與三氟甲磺酸三甲基硅脂反應(yīng)得坦西莫司側(cè)鏈化合物；該側(cè)鏈化合物進(jìn)一步與單保護(hù)西羅莫司反應(yīng)得坦西莫司重要中間體化合物2,2,5?三甲基?1,3?二氧六環(huán)?5?羧酸西羅莫司31?O?三甲基硅烷基醚?42?酯。本發(fā)明提供了一種新的坦西莫司重要中間體的制備方法，本發(fā)明提供的新方法反應(yīng)過程中可有效提高雷帕霉素酯化反應(yīng)的區(qū)域選擇性，不會產(chǎn)生雜質(zhì)，反應(yīng)更加溫和、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種坦西莫司中間體的制備方法。

背景技術(shù)

坦西莫司(temsirolimus)，是西羅莫司的衍生物，化學(xué)名為西羅莫司42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]，是mTOR抑制劑類藥物中首個申請用于治療癌癥的產(chǎn)品，由美國惠氏制藥公司研制，2007年5月被FDA通過快速審批通道批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的治療，結(jié)構(gòu)式如下：

美國專利US5362718首次報道了坦西莫司的合成方法：以西羅莫司或者西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚為原料，以2,2-甲氧基丙烷保護(hù)的2,2-二羥甲基丙酸與2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐反應(yīng)成酯為側(cè)鏈基團(tuán)，然后在酸性條件下水解得到坦西莫司，路線如下：

該合成方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)沒有區(qū)域選擇性，合成坦西莫司時雷帕霉素28-羥基和40-羥基均易酯化，產(chǎn)物分離純化難度大，收率僅為60％～70％。

美國專利申請US2005033046以苯硼酸保護(hù)2,2-二羥甲基丙酸，與2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐為側(cè)鏈基團(tuán)，與西羅莫司或者西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚發(fā)生成酯反應(yīng)，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脫保護(hù)得到坦西莫司，路線如下：

該方法采用了高毒的苯硼酸作為側(cè)鏈保護(hù)基，不僅價格昂貴，而且不符合環(huán)保的要求，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

美國專利US2005234086以烷基保護(hù)的2,2-羥甲基丙酸烯酯為側(cè)鏈基團(tuán)，在酶催化下與西羅莫司反應(yīng)，再脫保護(hù)得到坦西莫司，合成路線如下：

該方法雖然收率較高，但是同樣存在31位與42位活潑羥基的區(qū)域選擇性，但會生成31-酯化雜質(zhì)和31,42-二酯化副產(chǎn)物，并且采用酶催化導(dǎo)致生產(chǎn)成本大大提高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此為坦西莫司合成探究一條區(qū)域選擇性高、操作簡便、生產(chǎn)周期較短、收率更高、更適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線仍然是目前需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決坦西莫司制備過程中區(qū)域選擇性差，收率低，純度低、產(chǎn)物分離困難等問題，本發(fā)明提供了一種新的坦西莫司側(cè)鏈保護(hù)基化合物，并提供了該化合物的制備方法；以及利用該化合物合成坦西莫司重要中間體2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環(huán)-5-羧酸西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯的新方法，該方法反應(yīng)路線短，操作簡便，反應(yīng)更加溫和、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明具體通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種坦西莫司中間體化合物V的制備方法，包括如下步驟：2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環(huán)-5-羧酸在有機(jī)堿的作用下與三氟甲磺酸三甲基硅脂反應(yīng)得坦西莫司側(cè)鏈化合物III；側(cè)鏈化合物III與單保護(hù)西羅莫司反應(yīng)得坦西莫司重要中間體化合物V即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環(huán)-5-羧酸西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯。

優(yōu)選的，以下部分將詳細(xì)描述上述步驟：

化合物III的制備