[發明專利]一種坦西莫司中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010161083.8
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372375A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 王申;白文欽
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D319/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種坦西莫司中間體的制備方法。本發明是以2,2,5?三甲基?1,3?二氧六環?5?羧酸為原料在有機堿的作用下與三氟甲磺酸三甲基硅脂反應得坦西莫司側鏈化合物；該側鏈化合物進一步與單保護西羅莫司反應得坦西莫司重要中間體化合物2,2,5?三甲基?1,3?二氧六環?5?羧酸西羅莫司31?O?三甲基硅烷基醚?42?酯。本發明提供了一種新的坦西莫司重要中間體的制備方法，本發明提供的新方法反應過程中可有效提高雷帕霉素酯化反應的區域選擇性，不會產生雜質，反應更加溫和、經濟環保且收率較高，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種坦西莫司中間體的制備方法。

背景技術

坦西莫司(temsirolimus)，是西羅莫司的衍生物，化學名為西羅莫司42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]，是mTOR抑制劑類藥物中首個申請用于治療癌癥的產品，由美國惠氏制藥公司研制，2007年5月被FDA通過快速審批通道批準用于晚期腎細胞癌的治療，結構式如下：

美國專利US5362718首次報道了坦西莫司的合成方法：以西羅莫司或者西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚為原料，以2,2-甲氧基丙烷保護的2,2-二羥甲基丙酸與2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐反應成酯為側鏈基團，然后在酸性條件下水解得到坦西莫司，路線如下：

該合成方法的缺點是反應沒有區域選擇性，合成坦西莫司時雷帕霉素28-羥基和40-羥基均易酯化，產物分離純化難度大，收率僅為60％～70％。

美國專利申請US2005033046以苯硼酸保護2,2-二羥甲基丙酸，與2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐為側鏈基團，與西羅莫司或者西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚發生成酯反應，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脫保護得到坦西莫司，路線如下：

該方法采用了高毒的苯硼酸作為側鏈保護基，不僅價格昂貴，而且不符合環保的要求，不利于工業化生產。

美國專利US2005234086以烷基保護的2,2-羥甲基丙酸烯酯為側鏈基團，在酶催化下與西羅莫司反應，再脫保護得到坦西莫司，合成路線如下：

該方法雖然收率較高，但是同樣存在31位與42位活潑羥基的區域選擇性，但會生成31-酯化雜質和31,42-二酯化副產物，并且采用酶催化導致生產成本大大提高，不利于工業化生產。

因此為坦西莫司合成探究一條區域選擇性高、操作簡便、生產周期較短、收率更高、更適合工業化生產的工藝路線仍然是目前需要解決的問題。

發明內容

為了解決坦西莫司制備過程中區域選擇性差，收率低，純度低、產物分離困難等問題，本發明提供了一種新的坦西莫司側鏈保護基化合物，并提供了該化合物的制備方法；以及利用該化合物合成坦西莫司重要中間體2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環-5-羧酸西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯的新方法，該方法反應路線短，操作簡便，反應更加溫和、經濟環保且收率高，適于工業化生產。

本發明具體通過如下技術方案實現：

一種坦西莫司中間體化合物V的制備方法，包括如下步驟：2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環-5-羧酸在有機堿的作用下與三氟甲磺酸三甲基硅脂反應得坦西莫司側鏈化合物III；側鏈化合物III與單保護西羅莫司反應得坦西莫司重要中間體化合物V即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環-5-羧酸西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯。

優選的，以下部分將詳細描述上述步驟：

化合物III的制備