[發明專利]一種坦西莫司中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010161083.8
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372375A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 王申;白文欽
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D319/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種坦西莫司中間體的制備方法，其特征在于，化合物I即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環-5-羧酸在有機堿的作用下與化合物II三氟甲磺酸三甲基硅脂反應得坦西莫司側鏈化合物III；側鏈化合物III與單保護西羅莫司反應得坦西莫司重要中間體化合物V即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環-5-羧酸西羅莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯，其合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備方法包括如下具體步驟：

(1)惰性氣體保護下，將化合物I即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六環-5-羧酸加入有機溶劑中溶解，降溫，加入有機堿，加入化合物II即三氟甲磺酸三甲基硅脂，室溫攪拌反應得坦西莫司側鏈化合物III；

(2)將單保護西羅莫司即化合物IV和有機堿溶于有機溶液中，控溫加入側鏈化合物III，室溫反應得到中間體化合物V。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的有機堿可以為三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙基胺中的一種或其組合。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的化合物I、化合物II、有機堿的投料摩爾比為1:1.0～1.5:1.2～2.5。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的有機溶劑為二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、三氯甲烷、四氫呋喃中的一種或其組合；所述的加入有機堿溫度為-10～10℃。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述有機堿選自N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉中的一種或其組合。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的化合物IV、有機堿、化合物III的投料摩爾比為：1:4.0～7.0:2.0～4.0。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述有機溶劑選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯中的一種或其組合。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述加入側鏈化合物III的溫度為-10～10℃。