[發明專利]一種利伐沙班片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010160895.0
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN111346064B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 楊勇
• 申請（專利權）人: 南京嘉晨醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/5377;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發明公開了一種利伐沙班片劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。本發明的制備方法包括將含有利伐沙班的組合物使用熱熔擠出機進行濕法制粒的步驟，其中，熱熔擠出機在工位二處增設加液口，所用的利伐沙班為微粉化利伐沙班。此外，還對使用熱熔擠出制粒機實現利伐沙班濕法制粒的工藝過程和參數進行了優化。本發明對熱熔擠出制粒機的功能進行延伸，解決了傳統間歇法制藥工藝存在的工藝嚴苛、生產過程復雜等問題，實現了連續生產，減小了成品的含量均勻度及溶出行為的批內和批間差異。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種利伐沙班片劑及其制備方法。

背景技術

利伐沙班(Rivaroxaban，RIV)是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，目前已在全球100多個國家獲得批準，由拜耳公司于2014年在中國上市，商品名為拜瑞妥批準適應癥為用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)，主要臨床上用于抗血栓的抗凝治療，另外該藥還有預防房顫患者中風及其它臨床疾病的潛力。利伐沙班的結構式如下：

利伐沙班為白色至微黃色粉末，具有較差的水溶性(約7mg/L)。因此，作為難溶性藥物，利伐沙班制備成片劑等口服固體制劑需要解決制劑產品的溶出度問題，且需符合含量均勻度等其他片劑質量指標要求。

中國專利申請CN 106491514A公開了一種利伐沙班固體制劑及其制備方法，該專利通過濕法離心造粒的制備工藝進行制粒。所述的離心造粒機主要由一個滾圓的底盤和送風加熱裝置組成，滾圓的底盤轉速為0-1000rpm，制得的顆粒圓整均勻、流動性優越，且具有良好的可壓性能。但是該工藝對生產過程中參數控制要求相當高，另外在連續化生產方面也存在一些問題，例如生產過程繁雜，生產周期較長，不利于工業化大生產。

中國專利申請CN 105267169A公開了一種利伐沙班片劑及其制備方法。該利伐沙班片劑由以下重量份的組分：利伐沙班10-20、內加微粉硅膠4、內加微晶纖維素21-25、乳糖一水合物22.9-24.9、內加交聯羧甲基纖維素鈉2、外加微晶纖維素10-14、外加交聯羧甲基纖維素鈉1、羥丙基甲基纖維素5cp3、十二烷基硫酸鈉0.5、外加微粉硅膠0.6通過濕法制粒機進行剪切制粒制備而成。該方法提高了片劑產品的穩定性，有利于保證臨床用藥的安全有效和長期儲存。不過通過濕法制粒機進行剪切制粒，對于參數控制的要求很高，另外制得的片劑批間和批內差異較大，導致臨床使用過程中風險較高。

中國專利申請CN201910026670.3公開了一種藥物連續化制粒的方法，所述藥物顆粒的連續化生產方法為：將藥物活性物質、粘結劑(液態或固態)和輔料及其它助劑連續加入往復式單螺桿擠出機中混合均勻，進而制備藥物顆粒。憑借往復式單螺桿擠出機優異的混合能力，可有效分散藥物活性成分，并使各組分與粘結劑充分接觸，形成粒徑和形狀均勻的藥物顆粒，有利于后續工藝提高產品質量。但是單螺桿擠出機的物料輸送主要靠摩擦，使其加料性能受到限制，粉料、糊狀料、玻璃纖維及無機填料等較難加入，另外當機頭壓力較高時，逆流增加，使生產率降低。

可以看出，傳統間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒等，這些方法都會存在一些控制工藝嚴苛、生產過程復雜等問題。近期新興的熱熔擠出技術具有多單元操作并可在線監測，應用在制備固體分散體時具有可縮短加工時間、實現連續生產、使藥物在載體中分布更均勻的優勢，在制藥領域的應用主要有提高藥物的溶解度和生物利用度，制備緩釋或遲釋制劑，制備定位釋放制劑，非胃腸道貯庫和局部藥物傳遞系統和掩蓋API的不良味道。目前， FDA批準的熱熔擠出技術制備的藥物包括鹽酸維拉帕米、灰黃霉素在內的11種藥物。使用熱熔擠出機對利伐沙班濕法制粒的研究未見報道，其適合的工藝參數還需進行研究。

有鑒于此，本發明提供一種使用熱熔擠出制粒機實現利伐沙班濕法制粒的新方法，在工位二處增設加液口，對使用熱熔擠出制粒機實現利伐沙班濕法制粒的工藝過程和參數進行了優化，對熱熔擠出制粒機的功能進行延伸，解決傳統間歇法制藥工藝存在的問題，減小成品的含量均勻度及溶出行為的批內和批間差異。