[發明專利]一種特硝唑的合成方法

在審

• 申請號: 202010159153.6
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN113372281A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 張一曼;劉倩楠;楊尚金
• 申請（專利權）人: 河北中科金輝藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94
• 代理公司: 宜昌市慧宜專利商標代理事務所(特殊普通合伙) 42226
• 代理人: 彭婭

本發明涉及一種特硝唑的合成方法，包括如下兩步反應，先將2?甲基?5?硝基咪唑與丙烯酸甲酯在催化量的路易斯酸存在下反應，得到3?（2?甲基?5?硝基咪唑?1?基）丙酸甲酯，然后將3?（2?甲基?5?硝基咪唑?1?基）丙酸甲酯用硼氫化鈉在氯化鋅存在下還原得到特硝唑。本發明所提供的合成反應條件溫和，轉化率和收率高，有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，特別涉及一種特硝唑的合成方法。

背景技術

特硝唑的化學名稱為2-甲基-5-硝基咪唑-1-丙醇，別名為托尼達唑，CAS號：1077-93-6，化學式為C₇H₁₁N₃O₃，具有抗原生動物特性，同時還被發現可有效防止慢性酒精中毒(J.Pharm.Sci,2011,100(6),2258-2256；J.Med.Chem.,1970,13(5),849–852；Antimicrob.Agents Chemother.,1985,28(4),561–564)，該化合物在1964年就獲得了專利[French patent 1379787(1964)；French patent 7517(1970)]。

特硝唑的化學合成最簡潔的方法是以2-甲基-5-硝基咪唑為原料，在五倍摩爾量的3-氯丙醇中加熱回流24小時，然后真空下蒸除過量的3-氯丙醇即得特硝唑[US6423707(2000)]，該專利沒有報道收率，但經過我們實驗證實，收率小于20％，而且由于反應不完全，將產品從原料中分離出來需要經過多次重結晶。

法國專利[FR1379787A(1964)]所采用的方法是以2-甲基-5-硝基咪唑為原料，與氧雜環丁烷反應，收率同樣小于20％。不僅如此，氧雜環丁烷的價格也非常昂貴。

采用以2-甲基-5-硝基咪唑和3-氯丙醇反應的方法，通過加入堿，我們發現可以加快反應物的轉化速度，但所得產物為特硝唑的4位硝基異構體3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙醇。

文獻(Journal of Medicinal Chemistry,1970,13(5),849；Journal ofMedicinal Chemistry,2002,45(8),1576；Arzneim.-Forsch.1966,16,23-29)都證實了這一點，即烷基化反應可以在1-位或3-位氮原子上進行，從而生成1-取代的2-甲基-5-硝基咪唑或在3位取代的2-甲基-4-硝基咪唑或這些異構體的混合物。在堿性條件下生成3-N取代的化合物，而沒有堿存在條件下生成1-取代的2-甲基-5-硝基咪唑。

通過對比特硝唑與3-(2-甲基-4-硝基咪唑-1-基)丙醇這兩個異構體，我們發現在薄板層析上兩者的極性相當，但熔點差別很大，分別為60-61℃和200-202℃，另外咪唑環上氫質子的化學位移有很大差距，當硝基在5位時為7.95ppm，而當硝基在4位時為7.75ppm(以氘代氯仿為溶劑)。

另一種方法是以2-甲基-5-硝基咪唑為原料，與雙芐氧基丙基硫酸酯反應，然后在鹽酸存在下去掉芐基得到特硝唑。

該方法是目前被實際采用(Journal of Medicinal Chemistry,2002,45(8),1576；CN1035111)的方法，但原料雙芐氧基丙基硫酸酯需要另外制備。

為了避免異構體的生產，另外一個方法是采用2-甲基咪唑為原料，先烷基化，然后再用發煙硝酸硝化，得到特硝唑(DE2107423，CH513177)。由于發煙硝酸的供應使得這個方法的實際應用受到限制。

發明內容