[發(fā)明專利]一種治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎藥物組合及其制法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010158711.7
• 申請(qǐng)日: 2020-03-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113368133B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王春儒;廖小丹;李慧;付笑彥;趙中普
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所;北京福納康生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K33/44
• 分類號(hào): A61K33/44;A61K9/06;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/40;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 北京植德律師事務(wù)所 11780
• 代理人: 關(guān)巍;唐華東

本公開(kāi)涉及一種治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎藥物組合及其制法。所述藥物組合包含富勒烯溫敏凝膠，其包括以下重量百分比的主藥及輔料：主藥富勒烯0.25?1％、溫敏材料15％?22％、溫度調(diào)節(jié)劑0％?10％、生物黏附劑0.1％?4％、防腐劑0.01?10％、穩(wěn)定劑0.1?1.5％和/或助懸劑0.1?2.5％、和水。本公開(kāi)還涉及一種提高富勒烯水溶性的方法，以及采用該方法制得的制劑在制備或治療炎性腸病中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開(kāi)涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別是化學(xué)療法領(lǐng)域。具體地說(shuō)，本公開(kāi)涉及一種新的治療難治性結(jié)腸炎組合物，包含富勒烯。

背景技術(shù)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis,UC)是一種長(zhǎng)期，反復(fù)發(fā)作，影響結(jié)腸、直腸部位的炎性腸病(Inflammatory Bowl Disease,IBD)。該病的發(fā)病率預(yù)計(jì)為70-150例/100000，發(fā)病年齡集中在15到25歲之間。該疾病通常累及直腸，且可能累及臨近的部分乃至整個(gè)結(jié)腸。

潰瘍性結(jié)腸炎藥物治療的基本原則是：提高患者生活質(zhì)量、誘導(dǎo)及維持疾病緩解和黏膜愈合、避免并發(fā)癥和結(jié)腸切除，以及降低癌變風(fēng)險(xiǎn)。有多種藥物可以用于中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的誘導(dǎo)及維持治療，但是，具有挑戰(zhàn)性的是激素治療無(wú)效的重度、難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療。

輕度至中度UC的治療主要依靠柳氮磺胺吡啶和5-氨基水楊酸(5-ASA)，對(duì)于誘導(dǎo)和維持潰瘍性結(jié)腸炎的緩解是有效的，但是有較高比例的患者對(duì)其不耐受，副作用包括頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、肝炎、造血系統(tǒng)異常、葉酸缺乏、胰腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及精子減少(Mahadevan U.“Medical treatment of ulcerative colitis”.Clin ColonRectal Surg.2004；17:7.)。

大多數(shù)中度至重度的活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者可以從局部、口服或靜脈的皮質(zhì)類固醇激素治療中獲益。然而，緩解期的疾病不能采用類固醇藥物進(jìn)行維持治療。

對(duì)于無(wú)法停用皮質(zhì)類固醇藥物的患者，硫唑嘌呤(AZA)或6-巰基嘌呤(6-MP)已被作為減少皮質(zhì)類固醇使用的藥物制劑使用。但AZA或6-MP同樣有肝毒性(Navaneethan U,Shen B.“Hepatopancreatobiliary manifestations and complications associatedwith inflammatory bowel disease”[published online ahead of print March 2,2010].Inflamm Bowel Dis.)。IBD患者用AZA或6-MP后有報(bào)道可有急性胰腺炎，且有劑量依賴性(Mardini HE.“Azathioprine-induced pancreatitis in Crohn’s disease:asmoking gun or guilt by association”.Aliment PharmacolTher.2005；21:195.)。

在2006年初，首個(gè)抗-腫瘤壞死因子α(抗-TNFα)藥物獲準(zhǔn)用于針對(duì)類固醇和AZA/6-MP抗藥性UC的治療，抗-TNFα藥物有一系列的不良反應(yīng)，包括激活結(jié)核、注射反應(yīng)、高敏反應(yīng)及淋巴瘤(Shale M,Kanfer E,Panaccione R,et al.“Hepatosplenic T cell lymphomain inflammatory bowel disease”.Gut.2008；57:1639.)。

結(jié)腸切除手術(shù)對(duì)于治療這一疾病雖然有效，但能夠?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重的病損。

在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病過(guò)程中，由于機(jī)體免疫功能異常，血液濃稠，局部組織缺血缺氧，機(jī)體抵抗力下降，以及致病因子侵襲而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。同時(shí)，炎癥區(qū)域由于炎性刺激物的作用，釋放大量氧自由基，且炎性區(qū)域參與清除自由基的超氧化物歧化酶等隨之減少，當(dāng)氧自由基的不斷增多而超過(guò)機(jī)體清除能力時(shí)，則引起周圍組織的嚴(yán)重破壞性損傷，并使炎癥和組織損傷之間形成惡性循環(huán)(劉蘇，“炎癥性腸病-自由基學(xué)說(shuō)”，《國(guó)外醫(yī)學(xué)消化系疾病分冊(cè)》)。