[發明專利]一類靶向FAK的化合物和其標記物、及它們的制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010157272.8
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111233834B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 張華北;齊月恒
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D239/48;A61K51/04;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 北京兆君聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 11333
• 代理人: 劉俊玲

1.一種制備放射性核素F-18標記的靶向FAK的化合物的方法，

所述的放射性核素F-18標記的靶向FAK的化合物結構如下式(IV)所示，其中，R₁為-Cl或-Br：

制備的路線如下，其中，R₁為-Cl或-Br：

具體步驟包括：

E1)制備標記前體化合物：

將4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)與哌嗪(化合物13)在1,4-二氧六環溶液中加熱至110-120℃攪拌1-2h，得到化合物14；催化氫化化合物14的硝基得到化合物23；化合物23與化合物6和對甲苯磺酸在有機溶液中加熱至100-120℃攪拌反應4-6h，用乙酸乙酯萃取得到標記前體化合物29；

所述的化合物6通過以下路線合成，其中，R₁為-Cl或-Br：

具體步驟包括：

A1)等質量的2-氯-3-硝基吡啶(化合物1)、甲磺酰甲胺在堿性條件下在有機溶劑中于0℃至室溫下攪拌反應1-2h，得到化合物3；

A2)室溫下將A1)得到的化合物3的硝基在加壓催化條件下氫化還原為氨基，得到化合物4；

A3)將步驟A2)得到的化合物4與化合物5在堿性條件下于80～90℃下攪拌反應4～6h，得到化合物6；所述的化合物5選自2,4,5-三氯嘧啶、5-溴-2,4-二氯嘧啶、5-氟-2,4-二氯嘧啶或5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶；

E2)放射性標記：

采用Kryptofix 2.2.2./[¹⁸F]KF/K₂CO₃復合物對步驟E1)得到的所述標記前體化合物29進行¹⁸F-親核取代氟化，得到式(IV)所示結構的F-18標記的靶向FAK化合物。

2.權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟A1)具體包括以下步驟：冰浴下冷卻含183.4mmol甲磺酰甲胺的300mL DMF溶液至0℃，分批加入220mmol氫化鈉，0℃下攪拌1h，加入126.5mmol 2-氯-3-硝基吡啶，緩慢升至室溫，繼續攪拌5h；反應結束后將DMF倒入1L水中，然后用300mL乙酸乙酯萃取3次；合并乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1的硅膠柱層析分離，得到化合物3。

3.權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟A2)具體包括以下步驟：室溫下在高壓反應釜中加入43.3mmol化合物3的200mL甲醇溶液，加入0.1equiv的10％鈀碳，通入氫氣至10bar，室溫下反應2h；硅藻土過濾鈀碳，濾液旋蒸濃縮，得到化合物4。

4.權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟A3)具體包括以下步驟：向24.8mmol的化合物4的100mL DMF溶液中加入29.6mmol的2,4,5-三氯嘧啶和37.2mmol的K₂CO₃，混合物90℃下攪拌5h；反應結束后冷卻至室溫將DMF倒入500mL水中，然后用300mL乙酸乙酯萃取3次；合并乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸濃縮，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1的硅膠柱層析分離，得到化合物6a。

5.權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟E1)中化合物14的制備具體包括以下步驟：向58.4mmol 4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)的300mL 1,4-二氧六環溶液中加入70.0mmol哌嗪(化合物13)，升溫至120℃，攪拌2h；旋蒸濃縮反應液，二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1的硅膠柱層析分離，得到化合物14。

6.權利要求4或5任意一項所述的方法，其特征在于，步驟E1)中化合物29的制備具體包括以下步驟：向2.8mmol化合物6a的50mL DMF溶液中加入4.2mmol化合物23和對3.4mmol甲苯磺酸，升溫至110℃，攪拌5h；反應結束后將反應液倒入200mL水中，然后用50mL乙酸乙酯萃取3次；合并乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸濃縮濾液，二氯甲烷/甲醇＝20/1至5/1的硅膠柱層析分離，得到化合物29。

7.權利要求1或6任意一項所述的方法，其特征在于，步驟E2)具體包括以下步驟：

將15mg Kryptofix 222溶于0.7mL無水乙腈中，1mg K₂CO₃溶于0.3mL水中，然后將兩者均勻混合配制成1.0mL Kryptofix 222/K₂CO₃淋洗液；用該淋洗液將俘獲在QMA柱上的¹⁸F^-淋洗至反應瓶中，100℃條件下用N₂流將反應瓶中的溶劑吹干，然后向其中加入0.5mL無水乙腈，再次吹干，該過程反復進行三次，保證充分除去反應瓶中的水分；將4mg 1,2-雙甲苯氧基乙烷的0.3mL無水乙腈溶液迅速加入到上述反應瓶中，密封，110℃條件下反應10min；反應結束后，以乙腈:水＝1:1為流動相進行radio-HPLC分離純化，流速為4mL/min，波長為254nm，C18反相半制備柱，產物2-[¹⁸F]氟乙基甲苯磺酸酯的保留時間為12分鐘；

將上一步的產物2-[18F]氟乙基甲苯磺酸酯的HPLC接收液收集到100mL無菌小瓶中，加入50mL水；將稀釋的產物溶液掛載到Sep-Pak C-18柱上，N₂氣流吹干Sep-Pak C-18小柱，用3mL乙醚洗脫Sep-Pak C-18柱上的產物到無菌小瓶中，40℃下用氮氣流吹干；將4mg化合物29的0.4mL乙腈溶液加入其中，再加入1mg無水碳酸鉀后混合均勻，120℃下反應20分鐘；通過半制備柱液相分離產物，得到F-18標記的放射性化合物。