[發(fā)明專利]一類靶向FAK的化合物和其標(biāo)記物、及它們的制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010157272.8
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111233834B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張華北;齊月恒
• 申請（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué)
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D239/48;A61K51/04;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 北京兆君聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11333
• 代理人: 劉俊玲

本發(fā)明提供一類靶向FAK的化合物，其結(jié)構(gòu)如下式(I)所示，其中，R₁為?F、?Cl、?Br、?CH₃或?OCH₃；R₂、R₃、R₅分別為甲氧基或?H；R₄為或R₆為?H、?CH₂CH₂OH或?CH₂CH₂F。本發(fā)明還提供一類放射性標(biāo)記的所述靶向FAK的化合物。本發(fā)明所述的化合物具有優(yōu)異的體外FAK激酶活性抑制效果；其放射性標(biāo)記物在荷S180腫瘤小鼠體內(nèi)具有理想的生物分布。本發(fā)明還提供所述化合物及其放射性標(biāo)記物的制備方法和在制備腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物領(lǐng)域，具體涉及一類靶向FAK(Focal Adhesion Kinase，黏著斑激酶)的化合物和其F-18標(biāo)記物，以及它們的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

粘著斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)是一種非受體型酪氨酸激酶，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等各個環(huán)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。FAK在絕大多數(shù)種類的腫瘤細(xì)胞中都是高度或過度表達(dá)的，因此，F(xiàn)AK是一個潛在的腫瘤診療靶點。

開發(fā)對腫瘤高特異性和高靈敏性的放射性藥物也是必要的。在過去的三十年中，已經(jīng)設(shè)計和發(fā)展了一定數(shù)量的放射性藥物來顯像和識別腫瘤組織獨特的生物化學(xué)特性。FAK在腫瘤中的高表達(dá)現(xiàn)象也可以在放射性藥物層面上作為腫瘤的早期診斷、治療、預(yù)后評價。

現(xiàn)有技術(shù)中，普藥層面上已經(jīng)有一些FAK小分子抑制劑處于臨床研究中，如下表1所列：

表1.目前處于發(fā)現(xiàn)和研究階段的FAK小分子抑制劑

但是現(xiàn)有這些FAK小分子抑制劑的腫瘤抑制活性還有待提高。因此有必要研發(fā)新的靶向FAK的腫瘤腫瘤生長抑制劑，進(jìn)而為放射性藥物層面上進(jìn)行靶向FAK的藥物提供良好的基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的在于：提出一類新的靶向FAK的化合物，可以作為有效的腫瘤生長抑制劑分子，也可作為包括胸膜間皮瘤等罕見病瘤體的抑制劑分子。

本發(fā)明的另一目的在于：基于所述靶向FAK的化合物提出一類放射性標(biāo)記物，可以作為優(yōu)良的腫瘤顯像劑，用于腫瘤的早期診斷。

本發(fā)明的再一目的在于：提出制備所述靶向FAK的化合物和所述放射性標(biāo)記物的方法。

本發(fā)明的還一個目的在于：提出所述靶向FAK的化合物、所述放射性標(biāo)記物在制備腫瘤早期治療或診斷藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

首先，提出一類靶向FAK的化合物，其結(jié)構(gòu)如下式(I)所示：

其中，R₁為-F、-Cl、-Br、-CH₃或-OCH₃；R₂、R₃、R₅分別為-OCH₃或-H；R₄為或R₆為-H、-CH₂CH₂OH或-CH₂CH₂F。

本發(fā)明優(yōu)選的一種方案是，所述式(I)表示的靶向FAK的化合物結(jié)構(gòu)中，R₂為-OCH₃，R₃和R₅均為H，R₄為即所述靶向FAK的化合物，其結(jié)構(gòu)如下式(I-I)所示：