[發(fā)明專利]一種阿司匹林類衍生物及其制備方法、藥物、應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111349108B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋萬通;馬勝;司星輝;徐玉迪;姚浩琛;湯朝暉;陳學(xué)思
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C08B37/02;A61K47/54;A61K47/61;A61K31/616;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 劉偉

本發(fā)明提供了一種阿司匹林類衍生物，所述阿司匹林類衍生物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)的阿司匹林前藥具有在活性氧或紫外光刺激下敏感釋放阿司匹林或水楊酸的能力，更通過將該結(jié)構(gòu)的敏感阿司匹林前藥結(jié)合到特定的聚合物載體上，得到的鍵合藥可以富集到腫瘤組織并快速釋放藥物，從而在降低腫瘤組織的炎癥，改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景。本發(fā)明提供的阿司匹林高分子前藥可以在腫瘤或炎性部位富集，改善阿司匹林的體內(nèi)代謝路徑，可以有效地解決小分子阿司匹林作用時(shí)間短而療效欠佳的問題。而且，本發(fā)明提供的制備方法簡單，原料來源廣泛，可以實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)，可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于阿司匹林衍生物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿司匹林類衍生物及其制備方法、藥物、應(yīng)用，尤其涉及一種敏感型阿司匹林前藥及其制備方法、一種阿司匹林高分子前藥及其制備方法、藥物、抗腫瘤或炎性疾病方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤(tumour)是指機(jī)體在各種致瘤因子作用下，局部組織細(xì)胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因?yàn)檫@種新生物多呈占位性塊狀突起，也稱贅生物(neoplasm)。根據(jù)新生物的細(xì)胞特性及對機(jī)體的危害性程度，又將腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，而癌癥即為惡性腫瘤的總稱。癌癥的種類有很多，嚴(yán)重威脅人類的健康，其性質(zhì)類型各異、累及的組織和器官不同、病期不同、對各種治療的反應(yīng)也不同，因此治療難度大，也一直是領(lǐng)域內(nèi)研究人員持續(xù)關(guān)注和研究的課題之一。

阿司匹林(乙酰水楊酸，2-(乙酰氧基)苯甲酸，Aspirin)是一種非甾體抗炎藥，白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性其結(jié)構(gòu)式如下：

阿司匹林作為水楊酸的衍生物，是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥。由于口服后易吸收，在全身組織分布廣，作用強(qiáng)，經(jīng)近百年的臨床應(yīng)用，證明對緩解輕度或中度疼痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛及痛經(jīng)效果較好，亦用于感冒、流感等發(fā)熱疾病的退熱，治療風(fēng)濕痛等。阿司匹林具有非特異性抑制環(huán)氧合酶活性的能力，常用于快速解熱鎮(zhèn)痛和風(fēng)濕病的治療。近年來發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抑制血小板聚集和緩解血栓形成的能力，能阻止血栓形成，臨床上也常被用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓的形成等心臟疾病和中風(fēng)的預(yù)防以及治療。更特別的是，研究還發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對多種腫瘤的預(yù)防和治療都顯示出了臨床應(yīng)用的前景，如結(jié)腸癌，肺癌，乳腺癌和白血病，其在抗腫瘤方面的價(jià)值引起了人們的極大興趣。

隨著阿司匹林的廣泛應(yīng)用，對其進(jìn)一步的開發(fā)也逐漸得到了業(yè)內(nèi)更多的重視，由于阿司匹林水溶性差，胃腸道吸收困難，從而造成生物利用度低；并且阿司匹林極易水解為水楊酸，大量服用會造成胃腸道毒副作用，因此難以在病灶處達(dá)到其發(fā)揮治療效果所需濃度。制備前藥是一種重要的改善藥物代謝行為的手段，可以有效地降低藥物活性代謝產(chǎn)物在非病灶處的生成。

因此，如何能夠得到一種更加適宜的阿司匹林前藥，解決上述阿司匹林應(yīng)用中存在的問題，已成為諸多具有前瞻性的研究人員廣為關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種阿司匹林類衍生物及其制備方法、藥物、應(yīng)用，特別是一種敏感型阿司匹林類前藥和阿司匹林類高分子前藥。本發(fā)明提供的阿司匹林前藥具有在活性氧或紫外光刺激下敏感釋放阿司匹林或水楊酸的能力，可以在腫瘤或炎性部位富集，改善阿司匹林的體內(nèi)代謝路徑，從而有效的解決阿司匹林療效欠佳的問題。還可以以靜脈注射或口服形式用于腫瘤或炎性疾病的治療或聯(lián)合治療。而且，本發(fā)明提供的制備方法簡單，條件溫和，原料來源廣泛，可以實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)，適合產(chǎn)業(yè)化和規(guī)模化應(yīng)用和后續(xù)擴(kuò)展。

本發(fā)明提供了一種阿司匹林類衍生物，所述阿司匹林類衍生物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)：

其中，

R₁選自硼酸頻哪醇酯基團(tuán)或氫原子；