[發明專利]通過JAK和PI3K抑制劑組合治療B細胞惡性腫瘤

在審

• 申請號: 202010157115.7
• 申請日: 2015-04-07
• 公開（公告）號: CN111494386A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: P·A·謝爾;X·劉
• 申請（專利權）人: 因賽特公司
• 主分類號: A61K31/52
• 分類號: A61K31/52;A61K31/519;A61K31/497;A61K31/437;A61K31/4155;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

本發明涉及使用JAK1和/或JAK2的抑制劑與PI3Kδ的抑制劑的組合治療B細胞惡性腫瘤的方法。

本申請是申請日為2015年4月7日、申請號為201580018986.8(國際申請號為PCT/US2015/024676)、名稱為“通過JAK和PI3K抑制劑組合治療B細胞惡性腫瘤”的發明專利申請的分案申請。

本申請要求在2014年4月8日提交的61/976,815的優先權益，其以引用的方式整體并入本文。

技術領域

本發明涉及使用JAK1和/或JAK2的抑制劑與PI3Kδ的抑制劑的組合治療B細胞惡性腫瘤的方法。

背景

B細胞受體(BCR)在正常B細胞和大多數惡性B細胞中都存在。BCR的接合提供重要的存活信號，并且BCR信號的中斷可以導致B細胞死亡。使用siRNA進行的抑制BCR表達的研究已經表明，通過BCR進行的組成型信號傳導對人B細胞淋巴瘤的存活和增殖來說是至關重要的。BCR信號傳導在這些細胞中的主要作用似乎是脾酪氨酸激酶(Syk)的激活，這進而導致若干促進細胞存活的下游事件，包括布魯頓酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase(BTK))、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和AKT的激活。已經表明許多B細胞惡性腫瘤(包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))特別依賴BCR存活信號，如通過在體外它們對BCR信號傳導元件的遺傳抑制和藥理學抑制的敏感性所證明。已經表明DLBCL細胞接合PI3K，從而增強抗凋亡NF-kB信號傳導和存活信號，并且PI3K/AKT途徑的抑制與殺傷DLBCL細胞系中的NF-kB抑制在體外協同作用。

通過產生細胞因子和生長因子，JAK的異常激活也一直與許多腫瘤類型中增加的惡性細胞增殖和存活相關聯。JAK激活許多牽涉惡性細胞的增殖和存活的下游途徑，包括為重要潛在轉錄因子家族的STAT。關于臨床相關性，已經發現與正常對照相比，通過JAK信號傳導的血清IL-10和IL-6的水平在DLBCL患者中升高(Gupta等,2012)。此外，具有高血清IL-10水平的患者顯示具有更短的無事件存活(Gupta等,2012)。在JAK激酶家族中，已經顯示JAK1與JAK2、JAK3和TYK2協作，并且在介導許多炎性細胞因子(包括IL-6、IL-10和干擾素)的信號傳導中起主導作用。

在DLBCL中，JAK途徑激活通過自分泌和旁分泌機制發生。在腫瘤細胞中，BCR信號傳導通過激活NF-kB途徑導致增加的IL-6和IL-10產生(Lam等,2008)。DLBCL的亞群已被表征為具有高STAT3、IL-6和/或IL-10表達，并且已經表明JAK抑制在這些DLBCL細胞系中是細胞毒性的且與NF-kB抑制劑協同作用。除了通過自分泌途徑激活JAK/STAT途徑，間質區室也可以旁分泌方式提供這些細胞因子的來源(Hodge等,2005)。

出于這些原因，需要開發可用于治療B細胞惡性腫瘤(諸如DLBCL)的新穎療法。本發明是針對此需要和其他需要。

附圖說明

圖1A描繪探測各種DLBCL細胞系的IL6和IL10的蛋白質印跡分析。

圖1B描繪針對用IL6或IL10處理的Pfeiffer細胞的激動蛋白和p-Stat3的蛋白質印跡分析。

圖2A描繪Pfeiffer細胞中細胞增殖測定中的抑制％，作為具有媒介物(DMSO)、DMSO+IL10和DMSO+IL10+魯索利替尼(ruxolitinib)的化合物28的濃度的函數。

圖2B描繪Pfeiffer細胞中細胞增殖測定中的抑制％，作為具有媒介物(DMSO)、DMSO+IL10和DMSO+IL10+化合物7的化合物28的濃度的函數。

圖3描繪HBL-1細胞中細胞增殖測定中的抑制％，作為具有媒介物(DMSO)、DMSO+IL10和DMSO+IL10+魯索利替尼的化合物28的濃度的函數。