[發明專利]通過JAK和PI3K抑制劑組合治療B細胞惡性腫瘤

在審

• 申請號: 202010157115.7
• 申請日: 2015-04-07
• 公開（公告）號: CN111494386A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: P·A·謝爾;X·劉
• 申請（專利權）人: 因賽特公司
• 主分類號: A61K31/52
• 分類號: A61K31/52;A61K31/519;A61K31/497;A61K31/437;A61K31/4155;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

1.一種治療有需要的患者中的疾病的方法，所述疾病選自彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞白血病、套膜細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、前淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、骨髓纖維化、粘膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞白血病、髓外漿細胞瘤、郁結性骨髓瘤(也稱無癥狀骨髓瘤)、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、活化B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)以及生發中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)，所述方法包括向所述患者施用：(a)JAK1和/或JAK2的抑制劑；以及(b)PI3Kδ的抑制劑；其中：

(a)所述JAK1和/或JAK2的抑制劑選自：

3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；

3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；

3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；

4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；

4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；

{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；

4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；

[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；

[反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈；

{反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；

{反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；

{反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；

4-(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；

5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲酰胺；

4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；

5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲酰胺；

{1-(順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；

{1-(順式-4-{[4-[(乙基氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；

{1-(順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；

{1-(順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；

{1-(順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；

{反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；

{反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；

{反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；

{反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；

((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-吡喃-2-基)乙腈；

4-[3-(氰甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-雙吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；

以及上述的任一種的藥學上可接受的鹽；以及

(b)所述PI3Kδ的抑制劑選自：

7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；

4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-{1-[(2S)-2-羥丙基]氮雜環丁烷-3-基}-3-甲氧基苯甲腈；

4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-[1-(2-羥乙基)氮雜環丁烷-3-基]-3-甲氧基苯甲腈；

5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氰基-2-乙氧基-5-甲基苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；

4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯烷-2-酮；以及

N-{1-[5-氯-8-(3-氟苯基)噌啉-7-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺；

4-氯-3'-氟-3-甲基-6-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]聯苯基-2-甲腈；

以及上述的任一種的藥學上可接受的鹽。