[發明專利]一種供注射用法匹拉韋L-精氨酸鹽凍干制劑

有效

• 申請號: 202010153748.0
• 申請日: 2020-03-07
• 公開（公告）號: CN111214446B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 王進京;苗得足;高峰;李鋒;王振;童元峰;聶愛華
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥股份有限公司;北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/18;A61K31/4965;A61P31/16
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明涉及一種供注射用法匹拉韋L?精氨酸鹽凍干制劑。該凍干制劑包含法匹拉韋和L?精氨酸，法匹拉韋與L?精氨酸鹽的摩爾比為1:1.1～1:1.3(重量比為1:22～1:1.44)；本發明還公開了一種供注射用法匹拉韋L?精氨酸鹽凍干制劑的制備方法，可保證所得的凍干制劑具有良好的復溶性，以及較高的單位裝載劑量，具有良好的穩定性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種供注射用法匹拉韋L-精氨酸鹽的凍干制劑及其制備方法。

背景技術

法匹拉韋(favipiravir)，化學名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，是由富山化學工業株式會社研制的一種RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑類廣譜抗病毒藥物，于2014年7月在日本上市，用于治療新發或者復發的流感病毒感染。

法匹拉韋如下面的結構式所示：

目前，法匹拉韋的上市劑型為片劑，片劑規格為200mg/片。其推薦用法用量為：第1日為1次1600mg，1日2次，第2～5日為1次600mg，1日2次口服給藥?？偨o藥期間為5日。因此，片劑的服用劑量大，對兒童、老年等患者及吞咽困難患者的服藥造成很大困難，患者的依從性難以保證。

法匹拉韋具有優異的抗病毒活性，因此，公眾尋求可以顯著提高患者給藥依從性，起效迅速，生物利用度更高，安全，穩定的注射劑型。

然而，法匹拉韋在廣泛pH范圍內的水介質中溶解度低，溶液室溫放置容易結晶析出；且其在堿性水溶液中容易發生堿降解，產生有關物質6-氟-3-羥基吡嗪基-2-甲酸。該有關物質量的增加，直接體現是溶液的顏色加深，呈深黃色。

因此，法匹拉韋及其藥用鹽的凍干制劑的開發成為了法匹拉韋可注射劑型的首選。

專利TW201934539A報道了一種注射用法匹拉韋鈉鹽凍干制劑的制備方法，該發明人使用常用的堿——氫氧化鈉制備了法匹拉韋的鈉鹽水溶液后，通過常規方法制備了凍干制劑。由此制備得到法匹拉韋的鈉鹽為無定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，與預期相反，所獲得的凍干制劑為需要花費很長時間才能溶解的難溶性凍干餅。即，向凍干制劑中加入溶解液后，凍干餅變為難溶性的塊狀物，需要花費長時間來溶解。這顯著損害了臨床使用便利性。

專利CN103209967A報道了一種注射用法匹拉韋凍干制劑的制備方法，系將法匹拉韋與葡甲胺生成法匹拉韋葡甲胺鹽后，通過常規方法制備了凍干制劑，形成的化合物具有優異的復溶性，克服了鈉鹽凍干的難以復溶的問題。但是，由于堿性物質葡甲胺對法匹拉韋的增溶效果有限，根據其實施例，所制備的溶液的最高濃度不超過75mg/ml(以法匹拉韋計)，每支凍干制劑的藥物劑量不超過600mg。顯然，對于臨床高劑量使用需求而言，也不能很好滿足。

因此，本領域技術人員仍然期待發現一種新的法匹拉韋鹽及其凍干制劑，具備優異藥學性能，如優異的復溶性、更高的溶解度以及更高的單位劑量。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的法匹拉韋藥用鹽凍干制劑及其制備方法，有效解決現有技術中存在的不足，如凍干制劑復溶性差，如增溶效果不佳(較低的藥物濃度和單位劑量)。

本發明人在試驗摸索過程中，意外地發現:堿性氨基酸L-精氨酸對法匹拉韋具有一定的增溶效果，當法匹拉韋:L-精氨酸摩爾比為1:1.1～1:1.3(重量比為1:1.22～1:1.44)的情況下，其溶液的pH值穩定維持在7.2～8.8之間，溶液的濃度可以達到100mg/ml(以法匹拉韋計)。